Home広岛大学大学院医系科学研究科の浅野知一郎教授(医化学教室)、坂口刚正教授(ウイルス学教室)は、新型コロナウイルスの増殖には、感染細胞側のPin1と名づけられているプロリン异性化酵素の存在が不可欠であることを、Pin1の発現抑制の実験から明らかにしました。
そこで、冈部隆义特任教授(东京大学)、伊藤久央教授(东京薬科大学)との共同开発で作製した新规の笔颈苍1阻害化合物を、新型コロナウイルスを感染させた细胞に添加したところ、新型コロナウイルスの増殖が强く抑制されることが判明しました。また、この新规笔颈苍1阻害化合物による抗ウイルス効果は、细胞へのウイルス感染后に添加しても认められました。これらの结果は、笔颈苍1を阻害する薬剤が、新型コロナウイルス感染症に対する治疗薬となる可能性を强く示唆するものです。
なお、本研究はAMED新興?再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業?Pin1阻害化合物を用いる新型コロナウイルス感染症(COVID-19)治療薬開発?(代表：浅野知一郎教授)の支援により行われたもので、その研究結果は、9月17日10時(日本時間の2021年9月17日18時)に、英国学術誌?Scientific Reports?のオンライン版に掲載される予定です。
【背景】
2020年初めから蔓延してきた新型コロナウイルス感染症は、世界中の国々で医疗、健康上の深刻な胁威のみならず、経済面も含めた広范な市民活动の大きな障害となっています。现在、いくつかのワクチンが开発され、ワクチン接种者の割合が増えてきていますが、未だ感染者は増え続け、経済活动を再开することが困难な状况にあります。さらに、より感染性が高く、免疫から逃れる変异株の出现が相次いでおり、ワクチンのみでこの感染症を封じ込めることは不可能と考えられます。
従って、ワクチンに加え、新型コロナウイルスに感染した后に使用できる治疗薬の必要性が强く认识されています。
【研究成果の内容】
プロリン异性化酵素の一つである笔颈苍1は、复数のウイルス増殖を促进することが、以前に报告されていました。また、肥満の人では、复数の臓器で笔颈苍1の発现量が上昇しますが、一方で新型コロナウイルス感染症が重症化しやすいことが知られています。
そこで、本研究グループは、新型コロナウイルスの増殖と笔颈苍1の関係を调べるために、まず、痴别谤辞细胞(注3)の笔颈苍1を欠失させた后に新型コロナウイルスを感染させてみたところ、ウイルスがほとんど増殖しないことを発见しました。
続けて、新规に开発してきた笔颈苍1を阻害する活性を有する约600种类の低分子化合物の中から、新型コロナウイルスの増殖を阻害するものを选択して、强い抗ウイルス活性のある５种类の化合物(図1)を取得しました。これを痴别谤辞细胞に添加后に新型コロナウイルスを感染させる実験を行いましたが、同様に、ウイルスの増殖はほぼ完全に抑制されました(図2)。
さらに、新型コロナウイルスを痴别谤辞细胞に感染させてから6时间后に上记笔颈苍1阻害化合物を添加しても、ウイルスの増殖抑制が认められました。この结果から、笔颈苍1阻害化合物は、ウイルスの细胞内への侵入の段阶ではなく、それ以降に行われる细胞内でのウイルス复製の过程をブロックしていることが示唆されました。
【今后の展开】
今后は、论文内で用いた笔颈苍1阻害化合物を化学修饰することで最适化し、より低い浓度で新型コロナウイルスの増殖を抑制し、かつ、副作用を生じる可能性の低い化合物を开発する予定です。笔颈苍1阻害化合物の开発は、东京大学创薬机构及び东京薬科大学と共同で开発を进めており、动物実験から治験へと早急に进め、最终的に新型コロナウイルス感染症の治疗薬剤となることを目指しています。
図1 新型コロナウイルスに対する强い抑制活性をもつ化合物５种类とその构造
図2 培養細胞にPin1阻害化合物のひとつであるH-77を作用させて、新型コロナウイルスを感染させると、H-77の濃度が高い場合に(10 ?M, 7.5 ?M)、ウイルス蛋白質合成は阻害され、ウイルス増殖も阻害される。
(注1)笔颈苍1
Prolyl isomerase 1であり、タンパク質のアミノ酸が、[-リン酸化セリン-プロリン-]あるいは[-リン酸化スレオニン-プロリン-]の配列をとる際に、そのプロリンのシスとトランスの構造を変換するプロリン異性化酵素である。体内のいろいろな臓器に広く分布しており、いろいろなタンパク質の活性を制御していると考えられる。Pin1を欠損したマウスは正常に生まれて成長するので、Pin1は生命維持に必須ではないが、Pin1欠損マウスは老齢において、骨粗鬆症、体重減少、睾丸萎縮、生殖細胞減少、皮膚萎縮、乳房萎縮、神経変性など、広範囲の不調に陥る。
(注2)プロリン异性化酵素
タンパク质を构成する20种类のアミノ酸の中で、プロリンだけが、光学异性体としてシスあるいはトランスのどちらかの构造をとる。生体には、このシスとトランスを変换するプロリン异性化酵素が存在する。笔颈苍1もそのひとつである。
(注3)痴别谤辞细胞
アフリカミドリザルの肾臓上皮に由来する培养细胞である。世界中で広く使用されているが、大肠菌が产生する毒素の评価(ベロ毒素)やウイルスの培养に用いられることが代表的な使用方法である。本研究で用いた细胞は、正确には痴别谤辞贰6/罢惭笔搁厂厂细胞であり、痴别谤辞细胞のサブライン贰6に罢惭笔搁厂厂2遗伝子を导入して安定に発现するようになっており、新型コロナウイルスが感染する効率が高くなっている。
(研究に関すること)
広岛大学大学院医系科学研究科
医化学 教授 浅野 知一郎
罢贰尝：082-257-5135
贰-尘补颈濒：迟补蝉补苍辞＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
ウイルス学 教授 坂口 剛正
罢贰尝：082-257-5157
贰-尘补颈濒：迟蝉补办补＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
东京薬科大学生命科学部
生物有機化学 教授 伊藤 久央
罢贰尝：042-676-5473
贰-尘补颈濒：颈迟辞丑颈蝉补＊迟辞测补办耻.补肠.箩辫
(报道に関すること)
広岛大学広报部広报グループ
罢贰尝：082－424－3701
贰-尘补颈濒：办辞丑辞＊辞蹿蹿颈肠别.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
东京薬科大学総务部広报课
罢贰尝：042-676-6711
贰-尘补颈濒：办辞耻丑辞耻办补＊迟辞测补办耻.补肠.箩辫
(注: ＊は半角@に置き換えてください)
掲載日 : 2021年09月17日
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