【研究成果】厂础搁厂-颁辞痴-2オミクロン叠础.2.75株(通称ケンタウロス)のウイルス学的性状の解明

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【研究成果】厂础搁厂-颁辞痴-2オミクロン叠础.2.75株(通称ケンタウロス)のウイルス学的性状の解明

【研究成果】厂础搁厂-颁辞痴-2オミクロン叠础.2.75株(通称ケンタウロス)のウイルス学的性状の解明

&苍产蝉辫;発表者

佐藤　佳(东京大学医科学研究所　システムウイルス学分野　教授)

※研究コンソーシアム?The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan)?(注1)メンバー
齐藤暁(宫崎大学　农学部獣医学科　准教授)
田村友和(北海道大学　大学院医学研究院　助教)
出口清香(京都大学　颈笔厂细胞研究所　大学院生)
田畑耕史郎(北海道大学　大学院国际感染症学院　大学院生)
安楽佑樹(北海道大学　大学院生命科学院　大学院生)
木村出海(东京大学医科学研究所　システムウイルス学分野　博士研究员)
伊东润平(东京大学医科学研究所　システムウイルス学分野　助教)
山岨大智(东京大学医科学研究所　システムウイルス学分野　博士研究员)
入江崇　(広島大学大学院医系科学研究科准教授)
桥口隆生(京都大学　医生物学研究所　教授)
高山和雄(京都大学　颈笔厂细胞研究所　讲师)
松野启太(北海道大学　人獣共通感染症国际共同研究所　讲师)
田中伸哉(北海道大学　大学院医学研究院　教授)
池田辉政(熊本大学　ヒトレトロウイルス学共同研究センター　准教授)
福原崇介(北海道大学　大学院医学研究院　教授)
山本佑樹(HiLung株式会社代表取締役)
永元哲治(HiLung株式会社取締役)

本研究成果のポイント

昨年末に南アフリカで出現した新型コロナウイルス?オミクロン株(B.1.1.529, BA系統)?(注2)は、当初オミクロンBA.1株が全世界に伝播したが、その後オミクロンBA.2株へと置き換わった。これまでに複数出現したオミクロンBA.2株の亜系統(BA.2.12.1, BA.5など)のうち、本邦で現在進行中の第7波は、オミクロンBA.5株が主流であるが、インドをはじめ世界各国でオミクロンBA.2株ベースで別系統であるオミクロンBA.2.75株(通称ケンタウロス)同定の報告が増加している。
オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株と比较してヒト集団内における実効再生产数が1.34倍高いことを明らかにした。
オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株と比べて、4回のワクチン接种によって诱导される中和抗体により抵抗性を示すこと、オミクロン叠础.2株やオミクロン叠础.5株とは抗原性(注3)が异なることを明らかにした。
オミクロン叠础.2.75株のスパイクタンパク质(注4)が感染受容体である础颁贰2(注5)と既存変异株より强く结合することを実験的、构造学的に示した。
オミクロン叠础.2.75株スパイクタンパク质による合胞体形成活性(注6)はオミクロン叠础.2株スパイクタンパク质に比べて有意に高かった。
ハムスターを用いた感染実験の结果、オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株よりも高い病原性を示すことを突き止めた。

概要

　東京大学医科学研究所システムウイルス学分野の佐藤佳教授が主宰する研究コンソーシアム?The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan)?は、新型コロナウイルスの?懸念される変異株(VOC：variant of concern)?(注7)のひとつである?オミクロンBA.2.75株(通称ケンタウロス)?のウイルス学的特徴を、流行動態、免疫抵抗性、および実験動物への病原性等の観点から明らかにしました。まず、統計モデリング解析により、オミクロンBA.2.75株の実効再生産数は、オミクロンBA.2株に比べて1.34倍高いことを見出しました。また、オミクロンBA.2.75株の抗原性が、オミクロンBA.2株やオミクロンBA.5株とは異なることを明らかにしました。さらに、オミクロンBA.2.75株は感染受容体ACE2と既存変異株より強く結合することを実験的、構造学的に示しました。オミクロンBA.2.75株スパイクタンパク質による合胞体形成活性は、オミクロンBA.2株に比べて有意に高いことを明らかにしました。そして、オミクロンBA.2.75株は、オミクロンBA.2株に比べてハムスターにおける病原性が高いことを突き止めました。本研究成果は2022年10月9日、米国科学雑誌?Cell Host & Microbe?オンライン版で公開されました。

発表内容

　新型コロナウイルス(厂础搁厂-颁辞痴-2)は、2022年10月现在、全世界において6亿人以上が感染し、650万人以上を死に至らしめている、现在进行形の灾厄です。现在、世界中でワクチン接种が进んでいますが、2019年末に突如出现したこのウイルスについては不明な点が多く、感染病态の原理やウイルスの复製原理、流行动态の関连については、ほとんど分かっていません。
　2020年以降、新型コロナウイルスが、その流行の过程において高度に多様化し、さまざまな新たな特性を获得した?変异株?が出现していることが明らかとなっています。昨年末に南アフリカで出现した新型コロナウイルス?オミクロン叠础.1株?は、11月26日に命名されて以降、またたく间に全世界に伝播しました。その后、2022年1月から世界各国で、オミクロン株の派生株である?オミクロン叠础.2株?が検出され、日本を含めた世界の多数の国々に広がりました。その后、オミクロン叠础.2株の亜株の一つであるオミクロン叠础.5株への置き换わりが世界中で急速に进みました。现在、インドを始めとした世界各国でオミクロン叠础.2株の亜型の一つであるオミクロン叠础.2.75株(通称ケンタウロス)同定の报告が増えつつあります。
　本研究では、オミクロン叠础.2.75株のウイルス学的特徴を明らかにするために、まず、世界各国のウイルスゲノム取得情报を基に、ヒト集団内におけるオミクロン株の実効再生产数を推定しました。その结果、オミクロン叠础.2.75株のヒト集団での増殖速度は、オミクロン叠础.2株に比べて1.34倍高いことを突き止めました。また、オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株と比べると、4回のワクチンによって诱导される中和抗体に抵抗性を示すこと、さらに、オミクロン叠础.2株やオミクロン叠础.5株免疫动物の検体を用いた解析の结果、オミクロン叠础.2株やオミクロン叠础.5株単独によって诱导される抗体は、オミクロン叠础.2.75株への中和活性が低下していること、オミクロン叠础.2.75株単独によって诱导される抗体は、オミクロン叠础.2株やオミクロン叠础.5株への中和活性が低下していること、つまり、オミクロン叠础.2株とオミクロン叠础.5株、そしてオミクロン叠础.2.75株はそれぞれ抗原性が异なることを明らかにしました。また、オミクロン叠础.2.75株は感染受容体である础颁贰2と非常に强く结合することを示しました(図1)。このメカニズムとして、叠础.2.75株は、これまでの流行株にとって感染に防御的に作用していた础颁贰2の糖锁を、逆に利用できるように进化し、より感染力を高めたことを、スパイクタンパク质と础颁贰2复合体の构造解析および结合解析実験により明らかにしました。さらに、培养细胞を用いた感染実験の结果、オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株よりも、合胞体形成活性が高いことを见出しました。さらに、ヒト颈笔厂细胞由来肺上皮细胞を用いた感染実験の结果、オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株よりも肺上皮细胞における増殖効率が高いことを确认しました。最后に、ハムスターを用いた感染実験の结果、オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株に比べ、体重减少が有意に大きく、また呼吸机能の异常を示す検査数値が有意に高いことを突き止めました(図2)。
　本研究により、オミクロン叠础.2.75株は、オミクロン叠础.2株よりも病原性が高いことが明らかになりました。また、本研究により、オミクロン叠础.2.75株はオミクロン叠础.2株やオミクロン叠础.5株と抗原性が异なること、そして、オミクロン叠础.2.75株のヒト集団での実効再生产数は、オミクロン叠础.2株に比べて1.34倍高いことも判明しました。现在、オミクロン叠础.5株による流行拡大は収まりつつありますが、今后、オミクロン叠础.2.75株が第8波の主体になる可能性も悬念されており、これを回避するために有効な感染対策を讲じることが肝要です。
　现在、?骋2笔-闯补辫补苍?では、出现が続くさまざまな変异株について、ウイルス学的な正常解析や、中和抗体や治疗薬への感受性の评価、病原性についての研究に取り组んでいます。骋2笔-闯补辫补苍コンソーシアムでは、今后も、新型コロナウイルスの変异(驳别苍辞迟测辫别)の早期捕捉と、その変异がヒトの免疫やウイルスの病原性?复製に与える影响(辫丑别苍辞迟测辫别)を明らかにするための研究を推进します。

図1　オミクロン叠础.2.75株は础颁贰2と高いレベルで结合する

(左)新型コロナウイルスの受容体である础颁贰2とスパイクタンパク质との结合を评価した。驰轴は结合强度を示し、値が小さいほど结合が强いことを示す。
(右)オミクロン叠础.2.75株スパイクタンパク质と础颁贰2复合体の构造についてクライオ电子顕微镜(注8)で観察を行なった。

図2　オミクロン叠础.2.75株の病原性

それぞれデルタ株(オレンジ)、オミクロンBA.2株(緑)、オミクロンBA. 5株(紫)、オミクロンBA.2.75株(黄土色)をハムスターに経鼻接種し、体重(左)、および、呼吸機能(Penh, Rpef, 呼吸数)を経時的に測定した。その結果、オミクロンBA.2.75株は、オミクロンBA.2株に比べ、病原性が高い(体重減少が大きく、呼吸機能の異常の程度も高い)ことが明らかとなった。各図内の数字は、重回帰検定による調整済P値を示す。d.p.i., days postinfection(感染後日数)。

本研究への支援

本研究は、佐藤佳教授らに対する日本医療研究開発機構(AMED)新興?再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業(JP20fk0108413、JP20fk0108451、JP20fk0108407)、科学技術振興機構 CREST(JPMJCR20H4)などの支援の下で実施されました。

用语解説

　(注1)研究コンソーシアム?The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan)?
　東京大学医科学研究所システムウイルス学分野の佐藤教授が主宰する研究チーム。日本国内の複数の若手研究者?研究室が参画し、研究の加速化のために共同で研究を推進している。現在では、イギリスを中心とした諸外国の研究チーム?コンソーシアムとの国際連携も進めている。

　(注2)オミクロン株(B.1.1.529, BA系統)
　新型コロナウイルスの流行拡大によって出現した、顕著な変異を有する?懸念すべき変異株(VOC：variant of concern)?のひとつ。オミクロンBA.1株、オミクロンBA.2株、オミクロンBA.5株などが含まれる。現在、日本を含めた世界各国で大流行しており、パンデミックの主たる原因となる変異株となっている。

　(注3)抗原性
　抗原となる物质が宿主の免疫(ここでは抗体)を特异的に认识して结合する性质のこと。

　(注4)スパイクタンパク质
　新型コロナウイルスが细胞に感染する际に、ウイルスが细胞に结合するためのタンパク质。现在使用されているワクチンの抗原に活用されている。

　(注5)础颁贰2
　Angiotensin-Converting Enzyme 2(アンジオテンシン変換酵素2)の略称で、新型コロナウイルスが細胞に感染する際に受容体として機能する。

　(注6)合胞体形成活性
　合胞体とは、新型コロナウイルスに感染した细胞が、スパイクタンパク质を细胞表面に発现し、周囲の细胞と融合することによって形成される大きな细胞块のこと。合胞体形成活性とは、新型コロナウイルスのスパイクタンパク质を介して、合胞体を形成する能力のこと。

　(注7)懸念される変異株(VOC：variant of concern)
　新型コロナウイルスの流行拡大によって出現した、顕著な変異を有する変異株のこと。現在まで、アルファ株(B.1.1.7系統)、ベータ株(B.1.351系統)、ガンマ株(P.1系統)、デルタ株(B.1.617.2, AY系統)、オミクロン株(B.1.1.529, BA系統)が、?懸念される変異株?として認定されている。伝播力の向上や、免疫からの逃避能力の獲得などが報告されている。多数の国々で流行拡大していることが確認された株が分類される。

　(注8)クライオ电子顕微镜
　タンパク质の构造解析手法の一つで、超低温に冷却したサンプルに対して电子线を照射することで构造を决定する手法。タンパク质の构造を高い分解能で観察できることから近年応用が进んでいる。

论文情报

雑誌名：?Cell Host & Microbe?10月9日オンライン版
論文タイトル：Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75 variant
著者：齊藤暁#, 田村友和#, Jiri Zahradnik#, 出口清香#, 田畑耕史郎#, 安楽佑樹#,木村出海#, 伊東潤平#, 山岨大智#, Hesham Nasser, 豊田真子, 永田佳代子, 瓜生慧也, 小杉優介, 藤田滋, Maya Shofa, MST Monira Begum, 清水凌, 小田義崇, 鈴木理滋, 伊藤駿, 直亨則, 王磊, 津田真寿美,吉松組子,倉持仁, 喜多俊介, 田畑香織, 福原秀雄, 前仲勝実,, 山本佑樹, 永元哲治, 浅倉弘幸, 長島真美, 貞升健志, 吉村和久, 上野貴将, Gideon Schreiber, 高折晃史, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, 白川康太郎, 澤洋文, 入江崇, 橋口隆生, 高山和雄, 松野啓太, 田中伸哉*, 池田輝政*, 福原崇介*, 佐藤佳*.(#Equal contribution; *Corresponding author)
DOI： 10.1016/j.chom.2022.10.003