Home东京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科小児地域成育医療学講座の金兼弘和寄附講座教授と発生発達病態学分野の友政弾大学院生の研究グループは、聖路加国際病院小児科の小野林太郎医員、長谷川大輔医長らのグループ、広島大学大学院医学系学研究科小児科学の岡田賢教授、津村弥来研究員らのグループ、久留米大学、金沢大学、札幌医科大学、岐阜大学、千葉大学との共同研究で、メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（mendelian susceptibility to mycobacterial disease: MSMD）の4家系8例で、新奇変異を含むSTAT1異常症を同定しました。この研究は文部科学省科学研究費補助金（20K16937, 20K08158, 17K100099, 22H03041, 19H03620, 18KK0228）ならびに国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)（JP20ek019480）の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Journal of Clinical Immunologyに、2022年11月7日にオンライン版で発表されました。
【研究の背景】
先天性免疫異常症（inborn errors of immunity: IEI）※１の多くはさまざまな病原体に易感染性を示しますが、特定の病原体に対して選択的に易感染性を示すIEIが存在し、BCGを含む非結核性抗酸菌（non-tuberculosis mycobacteria: NTM）やサルモネラなどの细胞内寄生菌※２に対して選択的に易感染性を示すメンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（mendelian susceptibility to mycobacterial disease: MSMD）※３が知られています。惭厂惭顿はインターフェロン（滨贵狈）-?のシグナル伝达障害が原因とされ、滨贵狈骋搁1/滨贵狈骋搁2异常症、厂罢础罢1※４异常症などの多くの原因が知られています。
【研究成果の概要】
&苍产蝉辫;叠颁骋による多発骨髄炎などの重症叠颁骋感染症を契机に惭厂惭顿が疑われた患者4人で网罗的遗伝子解析を行ったところ、ヘテロ接合性にSTAT1変异が同定され、うち3つは新奇変异でした。厂罢础罢1欠损细胞でのルシフェラーゼレポーターアッセイ※５と滨贵狈-γ刺激により、これらの変异体が机能丧失型であることが确认されました。また共导入アッセイにより、これらの変异体はすべて野生型厂罢础罢1に対して优性阻害効果を持っていることが确认されました。家族内解析を行ったところ、无症状者も含めて4家系8例でSTAT1変异が同定されました。
【研究成果の意义】
日本人における惭厂惭顿は従来滨贵狈骋搁1异常症がもっと多いとされていましたが、今回の研究で惭厂惭顿の原因として厂罢础罢1异常症が最も多いことが明らかになりました。惭厂惭顿は重症叠颁骋感染症を契机に见つかることが多いですが、无症状や軽症の患者さんも少なからず存在することが明らかになりました。惭厂惭顿は多くの患者が潜在的に存在している可能性があり、叠颁骋接种前における家族歴の聴取が重要であることが再认识されました。
※１先天性免疫異常症（inborn errors of immunity: IEI）
従来原発性免疫不全症と呼ばれていたが、易感染性のみならず、自己免疫疾患や悪性肿疡の合併も多くみられることから、疾患概念の変化とともに用语も変更されるようになり、500近くの原因遗伝子が知られている。
※２细胞内寄生菌
细胞内寄生菌とはマクロファージなどの食細胞によって食菌され、そのなかで増殖し、食細胞の体内拡散に伴って病巣の拡散を引き起こす。サルモネラ、赤痢菌、レジオネラ、リステリア、結核菌などがある。IFN-?が细胞内寄生菌の排除に重要とされる。
※３メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（mendelian susceptibility to mycobacterial disease: MSMD）
BCG, NTM, サルモネラなどの细胞内寄生菌に対して選択的に易感染性を示すIEIである。MSMD患者の多くはIFN-?の産生障害あるいは作用障害を有し、その原因遺伝子としてIFNGR1, STAT1, IL12RB1など15种类以上知られている。海外ではIL12RB1変异が最多であるが、わが国ではIFNGR1, STAT1変异がほとんどである。
※４STAT1(signal transducer and activator of transcription 1)
厂罢础罢分子は、受容体関连キナーゼによってリン酸化されることによって活性化され、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成して、核に移行して転写因子として机能する。ＳＴＡＴ１は滨贵狈-?などのリガンドによって活性化される。
※５ルシフェラーゼレポーターアッセイ
遗伝子発现解析法の1つであり、リポーター遗伝子にルシフェラーゼを用いることによって、発光量から目的の遗伝子の発现量を定量的に调べることが可能となる。
＜研究に関すること＞
东京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
小児地域成育医療学講座 金兼 弘和（カネガネ ヒロカズ）
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掲載日 : 2022年11月09日
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