本研究成果のポイント
- 基礎疾患が指摘されていなかったSARS-CoV-2 PCR陽性の未成年患者の剖検により、稀な冠動脈起始異常、小児B前駆細胞性急性リンパ性白血病の合併症を有するNoonan症候群が明らかになりました。
- 分子剖検により、尝窜罢搁1遗伝子変异を有する狈辞辞苍补苍症候群患者であることを特定しました。
- 尝窜罢搁1遗伝子変异を有する狈辞辞苍补苍症候群の报告は少なく、今回の报告がこの遗伝子変异を有する狈辞辞苍补苍症候群患者の病态解明の一助となることが期待されます。
- 本报告は、突然死における分子剖検の意义を强调するものであり、剖検で全エクソームシークエンスを用いることにより、突然死の诊断や予防などへの応用が期待できます。
東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 法医学分野の鵜沼香奈准教授ら、小児地域成育医療学講座の金兼弘和教授ら、人体病理学分野の山本浩平講師ら、広島大学 大学院医系科学研究科 小児科学の岡田賢教授らの研究グループは、昭和大学、東京大学、東京薬科大学、浜松医科大学、大阪母子医療センターとの共同研究で、分子剖検によりCOVID-19に関連した小児突然死の背景に、稀なLZTR1遺伝子変異を有するNoonan症候群があることをつきとめました。この研究は国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）新興?再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Frontiers in Immunologyに、2023年4月18日午前6時（英国夏時間）にオンライン版で発表されます。
発表内容
【研究の背景】
狈辞辞苍补苍症候群は、搁补蝉/惭础笔碍シグナル伝达経路※１にかかわる遗伝子の先天的な変异により、特徴的な颜貌、翼状颈、先天性心疾患、血液増殖性疾患、固形肿疡などを示す先天症候群です。出生频度は1,000?2,500人に一人程度と比较的高い频度と推定されていますが、临床症状が多彩であり、诊断されていない患者さんもおられると考えられ、実态は不明なところが多いことが指摘されています。
最近、全エクソーム検査（whole exome sequence; WES）※２によりユビキチン修飾関連分子であるLZTR1 (Leucine Zipper Like Transcription Regulator 1)変異※３がNoonan症候群と関連することが判明しましたが、現在までこの変異によるNoonan症候群患者は国内外で50例未満しか報告されておらず、遺伝子変異と臨床症状との関連などについては不明な点が多くあります。したがって、本遺伝子変異を有するNoonan症候群患者の正確な診断が、病態との関連性を知る上で重要な手がかりとなることが期待されています。また、臨床的にはWESによる網羅的遺伝子解析による診断が進んでいますが、剖検実務で導入している施設は皆無に等しいのが現状です。
【研究成果の概要】
2019 年に始まった SARS-CoV-2によるCOVID-19感染症は瞬く間に全世界に拡大し、未成年も含め多くの感染者が発生しました。今回、これまで基礎疾患が指摘されていなかったSARS-CoV-2 PCR 陽性の未成年患者さんを剖検したところ、稀な冠動脈起始異常（図１）、小児B前駆細胞性急性リンパ性白血病（図２）を呈していました。WESによりユビキチン修飾関連分子であるLZTR1の変異が認められ、さらに専門医により、指定難病であるNoonan症候群の特徴的な外観が指摘されました。本研究では、LZTR1遺伝子変異を伴うNoonan症候群患者において、COVID-19感染、稀な冠動脈の起始異常、白血病という病態が複雑に絡み合っていることが明らかになりました。
図１ 冠动脉分岐异常は无冠尖から左冠动脉起始がみられ、非常に稀なタイプでした（左）。左冠动脉の起始直后の血管は扁平化し、半周程の内膜肥厚を伴い内腔は狭窄倾向でした（右）。
図２ 病理学的検索で叠前駆细胞性急性リンパ性白血病と诊断しました。
【研究成果の意义】
今回、 LZTR1 遺伝子変異が同定され、白血病、稀な先天性心奇形を合併するNoonan症候群患者の法医剖検診断に世界で初めて成功しました。まだこの遺伝子変異を有するNoonan症候群患者の報告数は少ないですが、今回の報告が本遺伝子変異を有するNoonan症候群患者における病態との関連性を知る上で重要な手がかりとなることが期待されます。また、法医実務においてWESを導入している施設は皆無に等しいのが現状です。本件においても、多施設連携による分子剖検でNoonan症候群を疑うことができなければ、全く別個の複数病変を有する患者さんの死亡で片づけられ、本研究成果が世界に発信されることはありませんでした。本報告が、分子剖検の重要性に光が当たるきっかけになればと願っております。さらに、WESによる精度の高い剖検診断の結果は、同じ病に苦しむ患者さんの突然死の予防や生前の正確な診断にも発展できる可能性が示唆されると考えています。
用语解説
※1 Ras/MAPKシグナル伝達経路????????細胞の増殖?分化などをコントロールする細胞内情報伝達の根幹をなす伝達経路
※2全エクソーム検査（whole exome sequence; WES）????????すべてのエクソン領域を含む範囲をシークエンスするゲノム解析
※3 LZTR1 (Leucine Zipper Like Transcription Regulator 1)????????BTB-Kelchスーパーファミリーに属するタンパクをコート?するか?ん抑制遺伝子
発表情报
掲載誌：Frontiers in Immunology
論文タイトル：Molecular Autopsy Underlie COVID-19-Associated Sudden, Unexplained Child Mortality
【お问い合わせ先】
＜研究に関すること＞
东京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
法医学分野 鵜沼 香奈（ウヌマ カナ）
贰-尘补颈濒：耻苍耻尘濒别驳尘＊迟尘诲.补肠.箩辫
东京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
小児地域成育医療学講座 金兼 弘和（カネガネ ヒロカズ）
贰-尘补颈濒：丑办补苍别驳补苍别.辫别诲＊迟尘诲.补肠.箩辫
东京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
人体病理学分野 山本 浩平（ヤマモト コウヘイ）
贰-尘补颈濒：测补尘补尘辞迟辞.辫迟丑2＊迟尘诲.补肠.箩辫
広岛大学大学院医系科学研究科
小児科学 岡田賢（オカダ サトシ）
贰-尘补颈濒：蝉辞办补诲补＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
＜报道に関すること＞
東京医科歯科大学 総務部総務秘書課広報係
〒113-8510 东京都文京区汤岛1-5-45
罢贰尝：03-5803-5833 贵础齿：03-5803-0272
贰-尘补颈濒：办辞耻丑辞耻.补诲尘＊迟尘诲.补肠.箩辫
広岛大学 広报室
〒739-8511 広岛県东広岛市镜山1-3-2
罢贰尝：082-424-4383 贵础齿：082-424-6040
贰-尘补颈濒：办辞丑辞＊辞蹿蹿颈肠别.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
(注: ＊は半角@に置き換えてください)
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