【研究成果】核膜の修復に関わる新たなメカニズムを解明～核膜を标的とした治疗法开発に期待～

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大学院医系科学研究科
【研究成果】核膜の修復に関わる新たなメカニズムを解明～核膜を标的とした治疗法开発に期待～

【研究成果】核膜の修復に関わる新たなメカニズムを解明～核膜を标的とした治疗法开発に期待～

本研究成果のポイント

物理的ストレスにより生じるゲノム顿狈础を包み込む核膜の损伤に対する感受性が、细胞のタイプごとに大きく异なっており、一部の细胞では重篤な顿狈础损伤と细胞死の引き金になることが分かりました。
効率的な核膜修復の键となる分子として辫21を见出し、その量を操作することで核膜损伤による顿狈础损伤や细胞死を制御することに成功しました。
この研究成果は、若くして老化が进行するハッチンソン?ギルフォード症候群や骨格筋や心臓の机能が损なわれるエメリー?ドレイフス型筋ジストロフィーなどの病気や、物理的ストレスにより核膜が破绽しやすい胶芽肿などの固形がんの新たな治疗法开発につながると期待されます。

概要

　広島大学大学院医系科学研究科分子細胞情報学上川　泰直助教、今泉和則教授らの研究グループは、核膜の損傷修復に関わる新たなメカニズムを発見しました。様々なタイプの細胞を物理的ストレスに曝し核膜損傷を誘導した結果、細胞増殖を抑制するタンパク質p21の発現量が低く、増殖の盛んな細胞では核膜の損傷がDNA損傷や細胞死の引き金となることが分かりました。さらに、p21の量を操作することで、核膜の損傷により誘導されるDNA損傷や細胞死を制御することにも成功しました。本研究の成果は、核膜の機能障害により発症する核膜病や、核膜損傷との関連が知られるがんの新しい治療法の開発に繋がると期待されます。
本研究成果は日本時間7月8日（土）に、英国Nature Publishing Groupのオンライン誌「Cell Death Discovery」に公開されました。

背景

　遗伝情报を担う顿狈础は核膜と呼ばれる二つの脂质二重膜により核内に収纳され、保护されています(図1)。近年、核膜が频繁に损伤と修復を繰り返すこと、核膜の损伤が顿狈础损伤や细胞死を引き起こすことが明らかとなっています。この様な障害は、致死性の早老症であるハッチンソン?ギルフォード症候群や筋ジストロフィーの一种であるエメリー?ドレイフス型筋ジストロフィーに代表される核膜病に加え、固形がんなど、様々な疾患に関与するがことが报告されています(図2)。特に核膜病では特定の组织に强く症状が见られることから、细胞のタイプにより核膜损伤による影响に违いがあると考えられていましたが、なぜそのような违いが生じるのかは分かっていませんでした。

研究成果の内容

　様々なタイプの细胞において人工的に核膜を损伤させ、その影响を比较しました。その结果、脳肿疡の一种?胶芽肿に由来する细胞の一部では、核膜损伤により顿狈础损伤と细胞死が诱导されることが分かりました。一方で、同じ胶芽肿に由来する细胞でも、细胞増殖を抑制する辫21の発现が高く、増殖の遅い细胞ではこのような障害は観察されませんでした。さらに、辫21の発现量を减少させると损伤に対する感受性が昂进し、逆に辫21発现量を増大させると感受性が低下することも分かりました。また、核膜损伤に対して感受性の高い细胞の一部では、核膜の损伤修復に异常を来たすことも突き止めました。

今后の展开

　现在までに、核膜病の根治的な治疗法は存在しません。本研究の结果から、辫21という一种类のタンパク质の発现量を操作することで核膜损伤による顿狈础损伤や细胞死を制御できることが証明されました。今后、核膜の修復メカニズムの解明が进み、辫21やその他の核膜修復の键となる分子の量?机能を改善することが可能となれば、核膜修復の促进による核膜病の新规治疗法の开発に繋がると期待されます。逆に、核膜修復を阻害することで细胞死を诱导し抗肿疡効果が得られると予想されます。本研究で用いた胶芽肿は、难治性で有効な治疗法が确立されておらず、核膜修復を阻害する方法の确立が新规治疗法开発に贡献すると期待されます。