Home大学院医系科学研究科 神経生理学 桥本浩一
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本研究成果のポイント
- 近年うつ病の患者が増加しています。しかし、未だ発症のメカニズムの全容は明らかになっていません。本研究では、うつ病の発症に重要な関与をすると考えられている外侧手纲核※1に着目し、うつ病のような行动をとるマウスの外侧手纲核におけるニューロン（神経细胞）の电気的活动の変化を解析しました。
- 解析の结果、颁苍驳补4型サイクリックヌクレオチド依存性チャネル※２の活性化の低下と、それに伴う神経活动の活性化が起きることを见出しました。また、外侧手纲核のニューロンが、周辺のグリア细胞※３を含むニューロン以外の细胞とギャップジャンクション※４を介するネットワークを形成していることを初めて発见しました。上述の颁苍驳补4チャネルの変化も、このネットワークの中で起こることが明らかになりました。
- 本研究成果は、うつ病の病态の解明とともに、将来の创薬などに贡献することが期待されます。
概要
近年うつ病と诊断される患者が増加していく中、その発症のメカニズムにはいまだに多く不明な点が残されており、治疗法开発のためにも研究の进展が望まれています。
広島大学 大学院医系科学研究科 山岡賢治大学院生と橋本浩一教授、相泽秀纪教授、自然科学研究支援開発センターの外丸祐介教授、生理学研究所 小林憲太准教授、鳥取大学 森徹自教授らの研究グループは、ストレスにより引き起こされる、うつ病のような行動の変化に伴う、外側手綱核ニューロンの電気的活動の変化を解析しました。その結果、グリアなどニューロン以外の細胞に存在する、サイクリックヌクレオチド依存性チャネルのサブタイプの一つであるCnga4が、うつ病のような行動を示す動物で低下することにより、外側手綱核ニューロンの電気活動が変化することを突き止めました。この変化は、ニューロンとグリア細胞の間に形成されているギャップジャンクションを介したネットワークを通じて起こることも明らかにしました。
この研究は、うつ病の発症のメカニズムを明らかにするとともに、将来的にはうつ病治疗のための创薬などに贡献することが期待されます。
本研究結果は、2025年4月2日 英国の医学系雑誌「Journal of Physiology (London)」に掲載されました。
なお、本研究は広岛大学から论文掲载料の助成を受けています。
発表论文
论文タイトル
Neuron–non-neuron electrical coupling networks are involved in chronic stress-induced electrophysiological changes in lateral habenular neurons
着者
&苍产蝉辫;山冈贤治1、野崎香菜子２、Meina Zhu2、寺井はるひ2、小林宪太3、伊藤日加瑠2、松股美穂2、武本秀徳2、池田晋也4、外丸祐介4、森彻自5、相泽秀纪2、桥本浩一1,*
1.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学 大学院医系科学研究科 神経生理学
2.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学 大学院医系科学研究科 神経生物学
3.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;生理学研究所 ウイルスベクター开発室
4.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学 自然科学研究支援开発センター
5.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;鸟取大学 医学部保健学科 生体制御学讲座
＊ 責任着者
掲载雑誌
Journal of Physiology （London）
顿翱滨番号：
http://doi.org/10.1113/JP287286
背景
近年うつ病と诊断される患者が増えていく中、その発症のメカニズムにはいまだに多く不明な点が残されており、治疗法开発のためにも研究の进展が望まれています。
外侧手纲核は、うつ病発症との関连が提唱されている重要な神経核の一つです。精神疾患に深い関与が知られているセロトニンやドーパミンなどのモノアミン神経伝达物质の放出に大きく関わることが知られています。このことから、外侧手纲核ニューロンの电気的な活动が大きく変化することが、うつ病のような行动の出现の基盘にあるとの仮説が提唱されています。しかし、外侧手纲核ニューロンの活动変化の実态については、不明な点が多く残されていました。
研究成果の内容
本研究では、うつ病のような行动をとるようになったマウスで、外侧手纲核のニューロンの电気活动が通常のマウスに比べてどのように変化しているかを、电気生理学という実験手法を用いて解析しました。
ニューロンで発生している電圧を「膜電位」と呼びます。外側手綱核ニューロンでは、膜電位を一時的にマイナス側に変化させた後に元の膜電位に戻すと、「rebound depolarizing potential（RDP）」という、膜電位が逆にプラス側に大きく変化する反応が見られます（参考资料A, C下段）。うつ病になっていないマウスでは、持続時間が短い「short-RDP」を示すニューロン（参考资料A下段）と、非常に長い持続時間を示す「long-RDP」を示すニューロン（参考资料C下段）の両方が見られました。一方うつ病のような行動を示すマウスでは、long-RDPを示すニューロンの割合が、普通のマウスに比べて大きく減少していました。この変化は、外側手綱核ニューロンの活動を促進する傾向を示しました。この結果は、外側手綱核でのlong-RDPの減少が、神経活動を亢進するとともに、うつ病のような行動に大きく関与することを示します。
次に、long-RDPが減少するメカニズムについて解析しました。その結果、long-RDPの発現にはサイクリックヌクレオチド依存性チャネルが重要な関与をすることが分かりました。さらに、サイクリックヌクレオチド依存性チャネルのサブタイプのうち、Cnga4がうつ病のような行動を示すマウスで減少することを明らかにしました（参考资料B, D）。
当初私たちは、Cnga4がニューロンで発現しており、うつ病のような行動の誘導に伴い発現が減少すると考えていました。しかし解析を進めたところ、当初の予想に反して、Cnga4はニューロン以外の周辺のグリア細胞を含む細胞群を介して、ニューロンの電気活動を制御していることを突き止めました（参考资料B, D）。ニューロンとグリア細胞の間にはギャップジャンクションという直接的な結合によるネットワークが形成されており、Cnga4の変化はこのネットワークの中で起こることが明らかとなりました。
今后の展开
今后はニューロン－非ニューロンネットワークの実态の解明と、颁苍驳补4を発现する细胞の同定を进める予定です。また颁苍驳补4の発现変化が动物行动に与える直接的な影响についても解析を进めたいと考えています。
参考资料
用语解説
※１ 外侧手纲核
セロトニンやドーパミンなどの脳内モノアミン神経伝达物质を分泌する神経细胞の活动を调节する脳领域。精神疾患の発症などに関与するとされている。
※２ 颁苍驳补4型サイクリックヌクレオチド依存性チャネル
细胞内の信号伝达を仲介するサイクリックヌクレオチドで活性化され、神経细胞を兴奋させるイオンチャネル。视覚や嗅覚の知覚において、神経の活动を伝达する际に働いていることが报告されている。
※３ グリア细胞
脳内に存在し、ニューロンの活动のサポートをするとされている。近年、サポートのみではなく、积极的に脳机能に関与することを示唆する実験结果も多く出されている。
※４ ギャップジャンクション
2つ以上の细胞内をコネキシンというイオンチャネルで直接结合している构造であり、お互いに膜电位や分子量の小さな物质を交换することができる。细胞间の直接的な信号伝达に重要な働きをするとされている。
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