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本研究成果のポイント
- 加齢に伴って妊よう性（＊１）が低下する原因を解明するため、遗伝子改変マウス（＊２）を使用し、性腺刺激ホルモン（＊３）の分泌异常による卵巣组织の繊维化（＊４）が卵巣机能低下を引き起こすことを解明しました。
- 上记の研究成果から、性腺刺激ホルモンの分泌を长期间抑制することで、卵巣组织の脱繊维化を诱导し（卵巣若返り）、妊よう性の改善に成功しました。
概要
広島大学大学院生物圏科学研究科 博士課程後期3年（日本学術振興会特別研究員）梅原 崇 研究員、島田 昌之教授、およびBaylor College of Medicine（米国）JoAnne S. Richards教授等の研究グループは、加齢による妊よう性低下は、異常な内分泌環境に起因する卵巣組織の繊維化であることを突き止めました。さらに、薬剤による内分泌環境の改善処置が、卵巣組織の脱繊維化を誘導し、妊よう性も完全に回復させることを明らかにしました。
本研究において、加齢に伴う卵巣机能の低下原因の探索を行った结果、排卵回数の増加に伴ってステロイドホルモン产生细胞が蓄积し、それにより脳下垂体から恒常的に性腺刺激ホルモンが多量に分泌されること、この异常な内分泌环境が卵巣组织の繊维化を引き起こすことを解明しました。さらに、卵巣组织の繊维化が、卵胞発育（図1参照）を抑制し、卵巣机能を低下させることを明确化しました。
今回の研究成果から、40歳以上の不妊患者で多く见られる「性腺刺激ホルモンの血中浓度が高値を示し、卵巣机能が低下したローレスポンダー症例（＊５）」において、卵巣组织の脱繊维化を诱导することで、妊よう性を改善させうる可能性が示唆されました。今后、高齢女性の不妊治疗への応用が期待できます。
本研究成果は、ロンドン時間の2017年8月31日「Aging Cell」オンライン版に掲載されました。
【用语説明】
（＊１）妊よう性
生物が子孙を残すための繁殖力、つまり妊娠のしやすさを意味する。
（＊２）遗伝子改変マウス
本研究では、卵巣の卵胞内特异的に狈谤驳1遗伝子の机能を欠失させたマウスを示す。Nrg1は、排卵过程の卵胞内で発现する成长因子をコードする遗伝子であり、この成长因子（ニューレギュリン）は卵の受精可能时间を决定している。Nrg1遗伝子を全身で欠损させたマウスは、出生前に死灭するため、卵胞内でのみ本遗伝子の机能を消失させるため、Nrg1遗伝子に目印となる濒辞虫笔配列を挿入した遗伝子组み换えマウス（Nrg1flox/floxマウス）と卵胞内でのみ濒辞虫笔配列を切断する颁谤别リコンビナーゼを発现する遗伝子导入マウス（Cyp19a1Creマウス）を交配させて、Nrg1flox/flox;Cyp19a1Creマウスを作出した。本マウスは、交配のタイミングが遅れると妊娠が成立しない表現系を示すことを2014年に発表している（Kawashima et al., 2014, Molecular Endocrinology, ）
（＊３）性腺刺激ホルモン
脳下垂体から分泌され、卵巣や精巣で机能する糖タンパク质ホルモンで、主に卵胞刺激ホルモン（贵厂贬）と黄体化ホルモン（尝贬）を指す。
（＊４）组织の繊维化
臓器の机能低下を引き起こす构造的変化であり、肾不全や肝机能低下の原因として知られている。伤を修復するために间质细胞がコラーゲンを分泌して修復するが、これが持続的に起こると（慢性炎症状态）、修復后もコラーゲン合成が持続され、繊维化を引き起こすと考えられている。卵巣では、卵胞周囲の间质を构成する细胞内にコラーゲンが蓄积し、平滑筋アクチンが集积して、间质が繊维化していると考えられる。
（＊５）ローレスポンダー
高度生殖补助医疗において、体外受精に用いる复数个の卵を得るために、卵胞発育を促す性腺刺激ホルモンを投与する（卵巣刺激を行う）が、その刺激への反応が低く、発达した胞状卵胞が得られない（得られる数が少ない）症例．40歳以上に多く见られ、そのほとんどで血中贵厂贬が高値を示す。
図1．卵胞発育の概要、卵巣には1つの卵と体细胞からなる卵胞という构造体が多数存在する。これは、出生前后に原始卵胞が形成され、それらがある一定の个数ずつ卵胞発育を开始し、一次卵胞→二次卵胞→初期胞状卵胞→胞状卵胞に至る。卵巣にどれだけの卵胞が残存するかを卵巣予备能といい、血中础惭贬値がその指标となる。各月経周期（発情周期）に卵胞は排卵に至るか闭锁するので、加齢と共に卵巣予备能は低下する。二次卵胞までの卵胞発育は卵分泌因子により诱起されるが、それ以降は、下垂体から分泌される性腺刺激ホルモン（贵厂贬と尝贬）により诱起される。ローレスポンダーでは、血中贵厂贬と尝贬浓度が高値にもかかわらず、卵胞発育が二次卵胞で停止している。
岛田昌之教授からのコメント
卵巣は、卵に受精とその后の発生能を付与するだけでなく、ステロイドホルモンを产生する重要な臓器です。しかし、他の臓器よりも早く机能を失うため、哺乳类をはじめとする高等动物では寿命よりもかなり早い时期に繁殖能力を消失します。また、このような卵巣机能の低下により、ヒトの不妊症、家畜の繁殖障害の原因となっています。本研究では、年齢とともにステロイドホルモンの分泌异常とそれを原因とする卵巣の繊维化が起こっていることがわかりました。さらに、卵巣组织の脱繊维化を薬剤投与によりおこなうことで、卵巣机能が长期间にわたって回復することを明らかとしました。この结果は、不妊治疗や家畜生产に大きく贡献しうる成果と考えており、応用研究へと発展させていきたいと考えています。
论文情报
- 論文タイトル: The acceleration of reproductive aging in Nrg1flox/flox;Cyp19-Cre female mice
- 著者: 梅原 崇1、川合 智子1、川島 一公1、田中 勝洋1、奥田 哲司1、北坂 浩也1、JoAnne S. Richards2、岛田昌之1
1. 広島大学大学院生物圏科学研究科 陸域動物科学講座
2. Department of Molecular & Cellular Biology, Baylor College of Medicine - 掲載雑誌: Aging Cell
- DOI番号: 10.1111/acel.12662
【お问い合わせ先】
広島大学 大学院生物圏科学研究科
教授 島田 昌之
