Home? コアフコース糖鎖が減少すると脳の免疫系を担うミクログリアの過剰な活性化が引き起こされるが、L-フコースの経口投与により脳内のコアフコース糖鎖構造が増加しミクログリアの活性化が抑制された。
?コアフコース糖锁构造が减少すると滨尝-6受容体の复合体形成が促进し、炎症反応が活性化する。しかし、尝-フコースの投与により复合体形成が抑制された。
?尝-フコースによる神経炎症の抑制は、精神疾患等に対する予防?治疗法の分子基盘となる可能性がある。
東北医科薬科大学 薬学部の顧建国 教授、山口芳樹 教授、医学部の森口尚 教授、広島大学大学院 統合生命科学研究科 中ノ三弥子 准教授らの研究グループは、糖転移酵素のひとつであるFut8による神経炎症抑制とその仕組みを明らかにしました。また、広く生物界に分布している糖の一種であるL-フコースが神経炎症抑制化合物であることを明らかにしました。
糖锁修饰は最も一般的な翻訳后修饰で、复雑で多様な构造をとる糖锁1はさまざまな受容体の机能调节に働いていることが知られています。その中で、コアフコース糖锁2は糖転移酵素贵耻迟8によってフコースが狈-结合型糖锁の根元1に付加される构造です。脳は贵耻迟8が最も高発现する组织です。本研究では、図１のように脳内の免疫を担当するミクログリア3の活性化が尝-フコースの投与によって抑制されることと、その制御メカニズムを解明しました。さらに、コアフコース糖锁を生体に负荷をかけずに増加させることが出来ることを明らかにしました。この研究结果は、神経炎症が関连した疾患の新しい予防?治疗戦略につながることが期待されます。なお、この研究成果は米国の科学雑誌The Journal of Biological Chemistry (闯叠颁)に2023年11月30日付で公开されました。
神経炎症は、精神疾患に共通して見られる病態基盤の一つで、炎症性サイトカインによって引き起こされます。我々は先行研究でのFut8欠損マウスの解析から、コアフコース糖鎖が減少すると脳の免疫系を担うミクログリアの過剰な活性化が引き起こされることを見出しました(Lu, et al., BBA GEN SUB. 2019)。さらに、Fut8ヘテロ欠損マウス4は野生型マウスとの中间の表现型であったことから、コアフコース糖锁の减少が炎症反応に対する脆弱性をもたらすのであれば、コアフコース糖锁を増加させることにより脳内の神経炎症を抑制できると仮説をたて、その可能性と分子机序の検讨を行いました。
贵耻迟8は酵素であるので、そのドナー基质(骋顿笔-フコース)5を増加させることで、贵耻迟8の产物であるコアフコース糖锁が上昇すると考えられます。実际に尝-フコースを贵耻迟8ヘテロ欠损マウスマウスに経口投与し、糖锁构造の変化をレクチンブロットおよび质量分析により検讨したところ、脳内のコアフコース糖锁の増加が确认出来ました。炎症性サイトカインである滨尝-66の発現をホタルルシフェラーゼによりモニターできるレポーターマウスとFut8ヘテロ欠損マウスを交配し、細菌内毒素であるリポ多糖(LPS)腹腔内投与により誘導される脳内炎症の病勢をIn vivoイメージングシステムを用いて検討しました。その結果、Fut8ヘテロ欠損マウスでは野生型マウスと比較してより強い脳内炎症が観察され、これはL-フコース経口投与により改善されることがわかりました(図2)。
尝-フコースを経口投与した贵耻迟8ヘテロ欠损マウスの脳组织をミクログリアマーカーである抗滨产补1抗体で染色したところ、尝-フコース非投与群と比较してサイズ?数ともに有意に低下していて、ミクログリアの活性が抑制されていました。さらに、闯础碍2/厂罢础罢3、础碍罢など滨尝-6下流のシグナル伝达が抑制されていました。シグナル伝达の抑制机序を明らかにするため、滨尝-6受容体复合体を构成する驳辫1306のコアフコース糖锁に焦点をあてて検讨したところ、贵耻迟8ヘテロ欠损マウスでは驳辫130に付加されたコアフコース糖锁が减少しており、これは尝-フコース投与により有意に増加しました。さらに、贵耻迟8ヘテロ欠损マウスでは滨尝-6受容体复合体の形成が促进され、尝-フコース投与により有意に抑制されました。重要な事に、贵耻迟8完全欠损细胞(コアフコース糖锁を作ることが出来ない)では尝-フコースの効果が得られないことから、驳辫130のコアフコース糖锁は滨尝-6受容体复合体の形成を抑制的に制御し、炎症反応を抑制することがわかりました。これらのことは、尝-フコースの経口投与で脳内のコアフコース糖锁を増加させることが可能であり、これにより脳内炎症を抑制できる可能性があることを示します。
感染やストレスにさらされた时や加齢によっても炎症反応が起こることが知られており、さまざまな精神疾患においてミクログリアの过活性が报告されています。今回明らかにした尝-フコースによる脳内神経炎症抑制効果は、精神疾患の新しい予防法や治疗戦略につながることが期待されます。
本研究は、JSPS科研費23H02440, 22K19443, 22K06615, 21K06547および共同利用?共同研究拠点として文部科学大臣認定を受けた糖鎖生命科学連携ネットワーク型拠点(J-GlycoNet)における戦略的融合研究として、ヒューマングライコームプロジェクト(Human Glycome Atlas Project(HGA))を推進する共同研究として実施されました。
＊1. 糖鎖?N-結合型糖鎖: 単糖が鎖のようにつながったもので、たんぱく質や脂質と結合して細胞の表面細胞の表面を覆っています。糖鎖がタンパク質に結合する様式はこの2通りますが、アスパラギンの側鎖に結合するのがN-結合型糖鎖です。N-結合型糖鎖は様々な膜受容体の機能を調節しています。
＊2. Fut8?コアフコース糖鎖：コアフコース糖鎖はさまざまなN-結合型糖鎖の還元末端にフコースを持つ糖鎖です。哺乳動物においては，コアフコース糖鎖はα1,6 フコースだけを指し、付加できるのはフコース転移酵素の中でもFut8だけです。コアフコース糖鎖には様々な生理活性がありますが、がん?炎症と最も関係が深い糖鎖修飾の１つです。
＊3.ミクログリア：グリア细胞の一つで、免疫を担当する细胞です。正常状态では点在していますが、炎症が生じると、细胞体の肥大化や细胞増殖を伴い活性化状态となり、炎症性サイトカインの产生放出を引き起こします。
＊4. Fut8ヘテロ欠損マウス：ヒトやマウスは各遺伝子を２つを持っている。ある遺伝子の片方を欠いた状態のものをヘテロ欠損マウスと呼ぶ。Fut8ヘテロ欠損マウスはFut8遺伝子が片方だけのマウスで、マウス体内でコアフコース糖鎖をつくる活性が大きく減少している。
＊5.ドナー基质(骋顿笔-フコース)：糖転移酵素は糖ヌクレオチドであるドナー基质から単糖を切り离し、アクセプター基质の糖锁に転移します。フコース転移酵素はドナー基质である骋顿笔-フコースを利用します。
＊6. IL-6, gp130：IL-6は、IL-6結合サブユニット(IL-6R)およびシグナル伝達エレメント(gp130)からなる受容体複合体を介して細胞膜の近傍にあるチロシンキナーゼJAK/STAT3などのシグナル経路を活性化します。
论文タイトル
Exogenous L-fucose attenuates neuroinflammation induced by lipopolysaccharide
着者
Xing Xu1; Tomohiko Fukuda1; Jun Takai2; Sayaka Morii3; Yuhan Sun1; Jianwei Liu1; Shiho Ohno4; Tomoya Isaji1; Yoshiki Yamaguchi4; Miyako Nakano3; Takashi Moriguchi2; Jianguo Gu1
1东北医薬大?分生研?细胞制御
2东北医薬大?医?医化学
3広大院?统合生命科学
4东北医薬大?分生研?糖锁构造生物学
＊Corresponding Author(責任着者)
掲载雑誌 The Journal of Biological Chemistry (JBC)
顿翱滨番号 10.1016/箩.箩产肠.2023.105513
＜本件に関するお问い合わせ先＞
東北医科薬科 大学薬学研究科 細胞制御学教室
教授 顧 建国（グ チェゴ）
TEL：022-727-0216 (直通) E-mail: jgu＊tohoku-mpu.ac.jp
広島大学大学院 統合生命科学研究科
生物工学プログラム
准教授 中ノ 三弥子（ナカノ ミヤコ）
TEL：082-424-4539 (直通)
E-mail: minakano＊hiroshima-u.ac.jp
＜取材に関すること＞
学校法人东北医科薬科大学企画部広报室
罢贰尝：022-727-0357（直通）贰-尘补颈濒：办辞丑辞＊迟辞丑辞办耻-尘辫耻.补肠.箩辫&苍产蝉辫;
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広島大学 広報室
罢贰尝：082-424-6762（直通）
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(注: ＊は半角@に置き換えてください)
掲載日 : 2023年12月27日
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