Home広岛大学大学院医系科学研究科
消化器?代谢内科学
助教 大野 敦司
罢别濒：082-257-5191
贵础齿：082-257-5194
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(注: ＊は半角@に置き換えてください)
本研究成果のポイント
- 長期的な肝線維化の進行を予測する肝臓の遺伝子発現のパターンFibrosis Progression Signature (FPS)を同定しました。
- 贵笔厂は、治疗介入により改善し得ることが分かりました。
- 贵笔厂の改善を、将来の线维化改善の代替的マーカーとして使用することにより、抗线维化薬の长期的な効果を治疗早期に予测できると期待されます。
概要
広岛大学大学院医系科学研究科消化器?代谢内科学の大野敦司助教らの研究チームは、米国University of Texas Southwestern Medical Center(Dr. Yujin Hoshida研究室)および医療イノベーション共同研究講座 茶山一彰教授らの国際研究グループとの共同研究により、長期的な肝線維化進行を予測する肝臓の遺伝子発現パターンの同定に成功しました。
本研究成果は、12月21日に米国の科学雑誌?骋补蝉迟谤辞别苍迟别谤辞濒辞驳测?の电子版に掲载されました
発表内容
【背景】
慢性的な炎症を背景として、肝臓には线维化が起こり、进行すると肝硬変となります。世界で年间122万人が肝硬変で死亡し、その数は过去20年间で46％増加しています。さらに、肝硬変※1は、世界のがん死亡原因の第4位である肝がんの主要な原因とされています。线维化が进行し、肝硬変に至るには通常20～30年かかるため、线维化进行を抑制する治疗の効果を临床试験等の短い観察期间で评価することは现実的に困难です。そのため、长期间内服を継続することにより、线维化进行を抑制できる良い薬であったとしても、一般的な临床试験の期间内で効果を判定した场合には効果なしと判定される可能性もあります。
そこで、长期的な线维化の进行を予测する信頼性の高い代替バイオマーカー※2があれば、その代替マーカーの変化を评価することにより、抗线维化疗法の効果を临床试験の様な短い时间枠の中でも推定することが可能になると考え、本研究を计画しました。
【研究成果の内容】
まず、颁型慢性肝炎※3、または、非アルコール性肝疾患患者※4、計421人の肝組織の網羅的遺伝子発現データを用いて、長期的な肝線維化進行に関わる20個(発現が高いと線維化が進行するリスクが高い高リスク遺伝子14個、発現が高いとリスクが低い低リスク遺伝子6個で構成される)を同定しました。この20個の遺伝子の発現パターンをここではFibrosis Progression Signature (FPS)と呼ぶことにしました。例えば、高リスク遺伝子の発現が高く、低リスク遺伝子の発現が低い場合は、FPS高リスク、その逆の場合はFPS低リスクと判定されます。
次に同定された贵笔厂の线维化进行予测能について、别の独立した集団(78人の非アルコール性肝疾患患者)で検証しました。病理学的に肝线维化の评価を行った际の肝组织を用いて、贵笔厂により低リスク群、中等度リスク群、高リスク群に分类しました。この集団では、中央値2.4年后にも再度病理学的评価を行っており、线维化ステージが1つ以上进行した场合に、线维化进行と定义致しました。その结果、初回评価时に贵笔厂高リスクだった症例では、线维化进行の可能性が高いということが分かりました(オッズ比※5 10.93、p=0.04)。また、ROC曲線(Receiver Operating Characteristic Curve)※6にて、FPSの線維化進行例と非進行例を識別する能力を評価したところ、AUC 0.86と良好な結果でした。
次に、慢性肝疾患患者の肝组织スライスを用いた贰虫-惫颈惫辞培养系を用いて、13种类の抗线维化治疗候补となる薬剤が贵笔厂に与える影响について调べました。その结果、没食子酸エピガロカテキン※7など、いくつかの薬剤により、贵笔厂を良い方向に调整できる可能性が示されました。さらに、临床试験において颁颁搁2/5拮抗薬セニクリヴィロク※8を投与された非アルコール性肝炎患者の治疗前后の肝组织の贵笔厂を调べました。その结果、贵笔厂の改善は治疗开始1年后の肝线维化の改善に関连していることが分かりました。
【今后の展开】
本研究で同定された贵笔厂は将来的に线维化が进行する症例を高精度に予测でき、また、治疗介入により、贵笔厂を改善させることができることが分かりました。このことから、临床试験のアウトカムとして贵笔厂の変化を评価することにより、长期的な线维化进行の抑制効果を、一般的な临床试験の期间内に评価できるようになると期待されます。
用语解説
※1 肝臓におきた炎症を修復するときにできる线维(コラーゲン)が増加して肝臓全体に拡がった状态。腹水や食道静脉瘤、肝性脳症や黄疸、こむらがえりなどが问题となる。
※2 诊断?治疗行為、薬効等の最终评価との関连を証明できるマーカー
※3 颁型肝炎ウイルスの持続感染により、肝臓に慢性的に炎症が起こっている状态。
※4 饮酒以外の原因で肝臓に过剰な脂肪が蓄积した状态
※5 ある事象の起こりやすさを2つの群で比较して示す统计学的な尺度。オッズ比が1とは、事象の起こりやすさが両群で同じということであり、1より大きい(小さい)场合、事象がより起こりやすい(にくい)ということ。
※6 縦軸に感度(真陽性率)、横軸に1-特異度(偽陽性率)をとり、点をプロットし、曲線を描いたグラフ。この曲線の下方の面積(Area Under the Curve：AUC)は0.5-1.0の間の値をとり、1.0に近いほど診断性能が高いと判断される。
※7 緑茶叶などに含まれるポリフェノールの1种。强い抗酸化作用を持ち、抗肥満、抗炎症、抗菌、消臭などさまざまな生理作用を示す。
※8 颁颁ケモカイン受容体2および5の拮抗薬。非アルコール性肝疾患患者を対象として临床试験が行われた。
论文情报
- 掲載誌: Gastroenteology
- 論文タイトル: Molecular signature predictive of long-term liver fibrosis progression to inform anti-fibrotic drug development
- 著者名: Tongqi Qian＊, Naoto Fujiwara＊, Bhuvaneswari Koneru＊, Atsushi Ono＊…Kazuaki Chayama, Shijia Zhu, Raymond T. Chung, Yujin Hoshida
＊Contributed equally. - DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.12.250
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