広島大学?岡本泰昌教授、市川奈穂特任助教らを始めとした、国際電気通信基礎技術研究所(ATR) 脳情報通信総合研究所、量子科学技術研究開発機構(QST)、昭和大学、慶應大学、京都大学、東京大学の研究グループは、安静時に撮像された機能的磁気共鳴画像(fMRI)データを基に、うつ病の中核群とされるメランコリア特徴を伴う[1]うつ病を判别する方法(うつ病バイオマーカー)の开発と、抗うつ薬治疗による脳机能结合の変化の违いを明らかにすることに成功しました。
现代社会において増え続けているうつ病は、休职や自杀、引きこもりなどの要因であり、适切な诊断と治疗法の适用が大きな课题となっています。うつ病は、抑うつ気分と意欲减退に、焦燥感や不眠、食欲低下などの精神症状を伴う状态の呼び名であり、実际のさまざまな临床症状より构成された幅広い症候群です。様々なサブタイプも指摘されていますが、生物学的均质性が高い一群として「メランコリア特徴を伴う」タイプが着目されています。また、うつ病の治疗は主として抗うつ薬を用いて行われますが、抗うつ薬の効果発现は必ずしも十分でなく、効果発现までに时间がかかることが知られています。そのため、うつ病の新たな治疗法开発のための病态や抗うつ薬のメカニズムの解明が求められています。
本研究では、精神疾患简易构造化面接法(惭滨狈滨)[5]により判定したうつ病患者92名と年齢性别を合わせた健常者92名のうち、メランコリア特徴を伴ううつ病65名と健常者65名の计130名の安静时脳机能结合データ[2]を対象として、人工知能(础滨)、复数の机械学习アルゴリズム[3]を適用することにより、メランコリア特徴を伴ううつ病バイオマーカーを開発を行いました。被験者の脳機能活動は３テスラのMRI装置により約10分間撮像し、撮像中はモニター中央に表示される十字マークを見ながら安静にして眠らないように教示しました。脳機能画像解析は、脳溝アトラスに従って全脳137領域から時系列データを抽出し、時系列相関をまとめた相関行列データ(9316の特徴量)を個人毎に作成しました。全脳より得られた脳機能結合から、10個の脳機能結合がメランコリア特徴を伴ううつ病バイオマーカーとして抽出されました。このバイオマーカー(判別器)を用いてメランコリア特徴を伴ううつ病が判別率84% (AUC 0.91)[6]と高い精度で判别できました。この判别器は、异なる施设の独立したデータセットでも有意な判别精度(汎化性能)[7]を示しました。さらに治疗开始后6-8週[8]に再撮像を行った一部の症例において抗うつ薬である选択的セロトニン再取り込み阻害薬(厂厂搁滨)の治疗による変化についての検讨したところ、10个の脳机能结合のうち、変化がみられない结合(左背外侧前头前野[9]と后部帯状回/楔前部の机能结合[10])が存在することが明らかになりました。
本研究は、全脳データからうつ病の中核群とされるメランコリア特徴を伴ううつ病に特异的な安静时脳机能结合を抽出しAIを用いて高い精度で判定できること、また、抗うつ薬治療により変化がみられない脳機能結合が存在することを初めて明らかにした研究です。
今后、10分间の惭搁滨検査によりうつ病の中核群の判定ができること、抗うつ薬による変化がみられない脳机能结合を标的とした新しいうつ病の治疗法开発が期待されます。
この研究成果は、「Scientific Reports」に掲載されました。
[1] メランコリア特徴を伴う
「メランコリア特徴を伴う」うつ病は、様々なサブタイプも指摘されるうつ病において、生物学的均质性が高く、うつ病の中核群と考えられる。
顿厂惭?5精神疾患の诊断?统计マニュアル第5版(2014)によれば、メランコリア特徴は以下のように説明される。
Ａ．现在のエピソードの最も重度な期间に、以下のうち１つが存在する：
１．全ての、またはほとんどすべての活动における喜びの丧失
２．普段快适である刺激に対する反応の消失(何かよいことが起こった场合にも一时的にさえ、ずっとよい気分にならない)
Ｂ．以下のうつ3つ(またはそれ以上)：
１．はっきりと他と区别できる性质の抑うつ気分があり、深い落胆、絶望、および/または阴鬱さ、またはいわゆる空虚感によって特徴づけられる
２．抑うつは决まって朝に悪化する
３．早朝覚醒(すなわち、通常の起床时间より少なくとも2时间早い)
４．着しい精神运动焦燥または制止
５．有意な食欲不振または体重减少
６．过度または不适切な罪悪感
[2] 安静時脳機能結合
脳は安静状态にあっても自発的な活动を行っている。これを机能的惭搁滨で计测すると、脳活动状态を表す信号値(叠翱尝顿信号値)が时间の経过とともにゆらぐ现象として観察される。本研究では、その长周期成分(周期10秒以上)に着目してうつ病に特徴的な时间的変动の検出を目指した。脳机能结合は、空间的に隔たっている脳领域どうしの活动パターンの同期関係(类似度)を表すもの。脳活动を反映する惭搁滨信号(叠翱尝顿信号)の时间的変动の相関係数から评価を行った。相関係数は、2领域间の脳活动の类似性が高い(＝同时に高め合ったり低め合ったりする)と1に近い値に、互いを抑制しあう関係では(一方の活动性が高いとき、他方の活动性が低いなど)-1に近い値に、互いに関连しないとき０に近い値を取る。本研究では、137个の各脳部位から信号波形を取り出し、全ての脳部位ペア(9,316个＝137×136÷2)について相関係数を求めることで、个人の全脳にわたる机能的结合情报を含んだ脳の机能的回路図を得た。それぞれの要素が-1から1の间の値を取る、9,730次元のベクトルを人工知能技术で(メランコリア特徴を伴う)うつ病か否かの2つのクラスに分类する。
[3] 人工知能(Artificial Intelligence；AI)、複数の機械学習アルゴリズム
特徴量の絞り込みを効率よく行うアルゴリズムとして、正則化スパース正準相関分析(L1-regularized sparse canonical correlation analysis: L1-SCCA)とスパースロジスティック回帰(sparse logistic regression: SLR)という二つの方法を組み合わせる革新的人工知能技術を開発し、[6]で述べるオーバーフィッティング現象が起こりにくい工夫を加えながら、内部?外部双方のデータについて高い精度が得られる判別器の開発が可能となった。この技術を用いてはすでに自閉症のバイオマーカーを開発している (Yahata et al., A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder, Nature communications 2016)。
[4] 選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)
うつ病治疗において、标準的に使用される抗うつ薬の一つである。选択的セロトニン再取り込み阻害薬(厂厂搁滨)は、シナプスにおけるセロトニンの再取り込み阻害作用を共通の薬理学的特徴として持つ。一般的に抗うつ効果発现までには4-6週间はかかることが多く、解决すべき大きな问题とされる。
[5] 精神疾患簡易構造化面接法(MINI)
精神障害の诊断のための短时间で施行可能な构造化面接である。标準化された质问项目を用いながら、约15分程度で実施可能である。
[6] AUC (Area Under the Curve)
Area under the receiver-operator curveの頭文字をとってAUCと略したもの。疾患群?健常群などの２値分類を行う手法の精度を評価する指標。0～1の値をとり、1に近づけば近づくほど優れた分類方法であることを表す。0.9～1.0は高精度、0.7～0.9は中程度、0.5～0.7は性能が低いとされる。
[7] 外部独立データにおける有意な判別精度(汎化性能)
現在主流の人工知能技術、たとえば深層学習ニューラルネットワークなどは、数百万から数億の莫大な学習用サンプルつまり、ビッグデータが必須である。従来技術ではデータ次元の少なくとも10倍のサンプルが必要となるので、本研究のように9,730個の機能的結合については、10万人分の脳活動データが必要ということになる。世界的に見ても、患者でそれだけの学習用サンプルはないし、10年以内に蓄積されるとも考えづらい。最近数年間の研究では、数十や数百のサンプルで従来型の人工知能技術(ニューラルネットワークや機械学習アルゴリズム)を用いた論文が多数出版されているが、それらは汎化能力が無く、外部の予測検証用データ(independent validation cohort)については、デタラメの答えしか出せなくなる。つまり、バイオマーカーとしては全く役に立たない。具体的に説明すると、MRI画像から得られる指標をもとに精神疾患状態を判別する試みはこれまでにも報告があったが、研究用に集められたデータ(内部データ)については高精度に判別できても、任意の外部データに対する精度は未検証であったか、統計的に意味のある精度に及んでいなかった(正答率50％と言う場合もある)。後者の理由としては、判別法の開発段階で、疾患属性とは関係のない内部データ上の雑音を含む特性までを取り込んだ機械学習が行われた結果、外部データへの汎化性能が悪くなると考えられる(オーバーフィッティング現象)。外部の予測検証用データで正当化されていない研究については、判別の拠り所となる脳画像上の指標と、疾患との関連性は科学的には主張できない。このような困難は、精神科領域と脳科学では、世界的に見てもこの2年間ほどで、ようやく認識されるようになった。本研究プログラムでは、人間の学習と同じように、少数個のサンプルからでも学習し、汎化能力を担保できる革新的な人工知能技術を開発した([7]を参照)。
[8] 治療開始後6-8週
一般的に抗うつ薬を至适用量で６週间以上の治疗を行った后に、うつ症状の改善度について评価を行う。そのため、抗うつ薬治疗による脳活动の変化として、治疗开始后6-8週の间に撮像した蹿惭搁滨データを用いて検讨を行った。
[9] 左背外側前頭前野 (Left dorsolateral prefrontal cortex: L-DLPFC)
意思決定やワーキングメモリ(作業記憶と呼ばれる短期記憶)、社会的認知や、認知的柔軟性などの機能と関連している。課題時の脳機能活動として現れる実行制御ネットワーク(Executive Control Network; ECN)において中心的な脳領域である。
[10] 後部帯状回/楔前部 (Posterior cingulate cortex: PCC / Precuneus)
感情や記憶、内発的な制御、注意の集中などの機能に関連している。安静時の脳機能活動として現れるデフォルトモードネットワーク(Default Mode Network; DMN)における中心的な脳領域である。
础惭贰顿：国际脳(闯笔19诲尘0307002、闯笔19诲尘0307008)、脳プロ叠惭滨(闯笔17诲尘0107044)、融合脳(闯笔19诲尘0107093)、脳プロ贵、革新脳
＜研究内容に関して＞
広岛大学大学院医系科学研究科
精神神経医科学
教授 岡本 泰昌
特任助教 市川 奈穂
TEL: 082-257-5207
E-mail:
(冈本)辞测＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫&苍产蝉辫;(注：＊は半角蔼に置き换えてください)
(市川)苍补丑辞颈＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫&苍产蝉辫;(注：＊は半角蔼に置き换えてください)
(株)国際電気通信基礎技術研究所(ATR)経営統括部 企画?広報チーム
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＜报道関係に関して＞
広岛大学広报グループ
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E-mail: koho＊office.hiroshima-u.ac.jp (注：＊は半角@に置き換えてください)
掲載日 : 2020年03月17日
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