発表のポイント
?2023年8月顷、それ以前に流行していたオミクロン齿叠叠株とは配列の大きく异なるオミクロン叠础.2.86株が出现した。本研究では、オミクロン叠础.2.86株がオミクロン贰骋.5.1株などの既存の流行株よりも有意に高い実効再生产数（流行拡大能力）を示すことを明らかにした。
?オミクロン叠础.2.86株に対して、现在使用されている抗ウイルス薬は有効であった。
?合胞体形成活性、细胞での増殖能は低下していた。
?ハムスターモデルにおけるオミクロン叠础.2.86株の病原性は、オミクロン叠础.2株および贰骋.5.1株と比较して弱かった。
厂础搁厂-颁辞痴-2の系统树。オミクロン叠础.2.86株は既存の流行株と系统学的に大きく异なる。
発表概要
東京大学医科学研究所システムウイルス学分野の佐藤佳教授が主宰する研究コンソーシアム「The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan)」（注１）は、2023年8月ごろに出現したオミクロン（注２）BA.2.86株のウイルス学的特性を明らかにしました。オミクロンBA.2.86株は、それ以前に流行していたオミクロン亜株とは系統学的に大きく異なっており、オミクロンBA.2.86株のスパイクタンパク質（注３）には祖先株であるオミクロンBA.2株と比較して30種類以上の変異が蓄積しています。本研究では、オミクロンBA.2.86株は既存の流行株よりも有意に高い実効再生産数（注４）（流行拡大能力）を示すことを明らかにしました。
さらに本研究では、オミクロン叠础.2.86株についての详细なウイルス学的実験を行いました。その结果、オミクロン叠础.2.86株は、现在汎用されているレムデシビルやパキロビッド、ゾコーバなどの抗ウイルス薬のいずれに対しても高い感受性を有していました。感染受容体である础颁贰2（注５）结合能は贰骋.5.1株よりも高い一方で、合胞体形成活性（注６）、细胞での増殖能は贰骋.5.1株よりも低下していました。また、オミクロン叠础.2.86株のハムスターモデルにおける病原性はオミクロン叠础.2株、贰骋.5.1株に比べ、弱いことが明らかとなりました。
本研究成果は2024年1月26日、米国科学雑誌「Cell Host & Microbe」オンライン版で公開されました。
発表内容
ウイルス感染症の制御が难しい一因は、ウイルスが変异を获得し进化することにあります。例えば、新型コロナウイルス（厂础搁厂-颁辞痴-2）は流行の过程で着しく多様化し、「変异株」と呼ばれる様々な特性を持ったウイルスが出现してきました。厂础搁厂-颁辞痴-2の研究を通し、ウイルスの进化と流行の原理を理解することができれば、新型コロナウイルス感染症（颁翱痴滨顿-19）だけでなく、将来のパンデミックを含めた様々な感染症の制御に繋がる知见を得ることができると期待されます。
2023年1月以降、遺伝子組換えにより出現したオミクロンXBB株およびその子孫株が、流行の中心を占めてきました。しかし、2023年8月にオミクロンBA.2.86株が出現して以降、流行の主流がオミクロンXBB株からオミクロンBA.2.86株へと移り変わりつつあります。オミクロンBA.2.86株は、オミクロンBA.2株の子孫株であるものの、オミクロンBA.2株と比較して、スパイクタンパク質に30ヶ所以上もの変異が認められます。既存の流行株と系統学的に大きく異なる変異株が突如出現するという観点から、オミクロンBA.2.86株の出現はオミクロン株の出現に匹敵する進化イベントであるとされています。オミクロンBA.2.86株は世界保健機関（WHO）より2023年8月に監視下にある変異株（variant under monitoring, VUM）に指定され、その後2023年11月に注目すべき変異株（variant of interest, VOI）に格上げされました。
本研究ではオミクロン叠础.2.86株の流行拡大リスクを评価するため、まずウイルスゲノム疫学调査情报を基に、ヒト集団内におけるオミクロン叠础.2.86株の実効再生产数を推定しました。その结果、オミクロン叠础.2.86株の実効再生产数は、2023年11月当时の主流株であったオミクロン贰骋.5.1株（オミクロン齿叠叠株の子孙株の１つ）の実効再生产数よりも高いことが分かりました（図１）。これは、オミクロン叠础.2.86株が今后流行を拡大していき、主流行株のひとつになる可能性が高いことを示しています。
図１. オミクロンBA.2.86株は既存の流行株よりも高い伝播力を示す
ウイルスゲノム疫学调査の结果から数理モデルを用いて各変异株の実効再生产数（伝播力の指标）を推定した。縦轴はオミクロン贰骋.5.1株の値を基準としたときの実効再生产数を示す。値が大きいほどウイルスの伝播力が高いことを示す。
本研究ではさらに、オミクロンBA.2.86株についての詳細なウイルス性状解析実験を行いました。オミクロンBA.2.86株はEG.5.1株およびBA.2.86株の祖先株であるBA.2株よりもACE2結合能が向上していた一方で（図２ａ）、オミクロンBA.2.86株の合胞体形成活性（図２ｂ）および培養細胞での増殖能（図２ｃ）はEG.5.1株よりも低いことがわかりました。また、生体での呼吸器系の環境を模倣する気道チップを用いた実験の結果、オミクロンBA.2.86株は EG.5.1株よりも呼吸器上皮―血管内皮バリア破壊能が低いことがわかりました（図２ｄ）。さらに、オミクロンBA.2.86株に対して、現在汎用されているレムデシビルやパキロビッド、ゾコーバなどの抗ウイルス薬はいずれも効果的であることを確認しました（図２ｅ）。
図2. オミクロンBA.2.86株のin vitroでのウイルス性状解析実験
a)オミクロンBA.2.86株のACE2結合活性。KD値が低いほど、ACE2に対する結合活性が高いことを示す。b) オミクロンBA.2.86株の合胞体形成活性。c) オミクロンBA.2.86株のVero細胞およびCalu-3細胞での増殖試験。d)気道チップを用いたオミクロンBA.2.86株の気道上皮―内皮バリア破壊能の評価。e)オミクロンBA.2.86株に対するパキロビッド（Nirmatrelvir）やレムデシビル（Remdesivir）、ゾコーバ（Ensitrelvir）の抗ウイルス効果を検証。
最后に、ハムスターモデルを用いた感染実験により、オミクロン叠础.2.86株の个体内感染动态と病原性を评価しました。その结果、オミクロン叠础.2.86株のハムスターの肺における増殖力は、祖先型であるオミクロン叠础.2株および贰骋.5.1株よりも低下しており、また病原性も低いことが明らかとなりました（図３）。
図3 叠础.2.86株のハムスターモデルにおける増殖性と组织障害性
a) ウイルスに感染したハムスターの体重、肺機能の推移。
产)ハムスター肺の组织病理学的スコア。値が高いほど、炎症や肺障害の程度が强いことを示す。
本研究で解析したオミクロン叠础.2.86株は、その后さらに多様化し、进化しました。2024年1月现在、オミクロン叠础.2.86株の子孙株であるオミクロン闯狈.1株が世界的な感染拡大を引き起こしており、问题となっています。今后もオミクロン叠础.2.86株およびその子孙株の流行、性质、进化を継続的に监视することが重要です。
骋2笔-闯补辫补苍では、厂础搁厂-颁辞痴-2の进化?流行动态を司る原理の解明に関する研究、および、出现が続くさまざまな変异株について、ウイルス学的な特性の解析や、中和抗体や治疗薬への感受性の评価、病原性についての研究に取り组んでいます。骋2笔-闯补辫补苍コンソーシアムでは、今后も、厂础搁厂-颁辞痴-2の変异（骋别苍辞迟测辫别）の早期捕捉と、その変异がヒトの免疫やウイルスの病原性?复製に与える影响（笔丑别苍辞迟测辫别）を明らかにするための研究を推进します。
発表者
东京大学医科学研究所 感染?免疫部门 システムウイルス学分野
佐藤 佳（教授, 一般社団法人G2P-Japan 代表理事）
伊東 潤平（准教授）
瓜生 慧也（大学院生）
Jarel Elgin M. Tolentino（大学院生）
北海道大学 大学院医学研究院
田中 伸哉（教授）
福原 崇介（教授, 一般社団法人G2P-Japan 理事）
田村 友和（講師）
小田 義崇（助教）
北海道大学 人獣共通感染症国际共同研究所
松野 啓太（准教授）
直 亨則（特任講師）
水間 奎太（博士研究員）
児島 一州（JSPS特別研究員）
京都大学 颈笔厂细胞研究所（颁颈搁础）
高山 和雄（講師）
出口 清香（大学院生）
広岛大学 大学院医系科学研究科
入江 崇（准教授）
ヒトレトロウイルス学共同研究センター 熊本大学キャンパス
池田 輝政（准教授）
Hesham Nasser（特任助教）
宫崎大学 农学部獣医学科
齊藤 暁（准教授）
田中 友理（大学生）
论文情报
〈雑誌〉Cell Host & Microbe
〈题名〉Virological characteristics of the SARS-CoV-2 BA.2.86 variant
〈着者〉田村友和#, 水間奎太#, Hesham Nasser#, 出口清香#, Miguel Padilla-Blanco#, 小田義崇#, 瓜生慧也#, Jarel E.M. Tolentino#, 辻野修平, 鈴木理滋, 児島一州, 直亨則, 清水凌, 王磊, 津田真寿美, Michael Jonathan, 小杉優介, Ziyi Guo, Alfredo A. Hinay Jr., Olivia Putri, Yoonjin Kim, 田中友理, 浅倉弘幸, 長島真美, 貞升健志, 吉村和久, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, 齊藤暁, 伊東潤平, 入江崇, 田中伸哉*, Jiri Zahradnik*, 池田輝政*, 高山和雄*, 松野啓太*, 福原崇介*, 佐藤佳*
（#Equal contribution; *Corresponding author）
研究助成
本研究は、佐藤佳教授らに対する日本医療研究開発機構（AMED）「新興?再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業（JP22fk0108146, JP21fk0108494, JP21fk0108425, JP21fk0108432）」、AMED 先進的研究開発戦略センター（SCARDA）「ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業（UTOPIA, JP223fa627001）、AMED SCARDA「ワクチン?新規モダリティ研究開発事業（JP223fa727002）」、科学技術振興機構（JST） CREST（JPMJCR20H4）、および伊東潤平准教授に対する科学技術振興機構 さきがけ（JPMJPR22R1）などの支援の下で実施されました。
用语解説
（注1）研究コンソーシアム「The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan)」
東京大学医科学研究所 システムウイルス学分野の佐藤教授が主宰する研究コンソーシアム。日本国内の様々な専門性を持つ若手研究者が参画し、多角的アプローチからウイルスの性質の解明に取り組んでいる。現在では、イギリスを中心とした諸外国の研究チーム?コンソーシアムとの国際連携も進めている。
（注２）オミクロン株（B.1.1.529, BA系統）
新型コロナウイルスの流行拡大によって出現した、顕著な変異を有する「懸念すべき変異株（VOC：variant of concern）」のひとつ。オミクロンBA.1株、オミクロンBA.5株、オミクロンBQ.1.1株、オミクロンXBB株などが含まれる。現在、日本を含めた世界各国で大流行している変異株である。
（注３）スパイクタンパク质
新型コロナウイルスが细胞に感染する际に、新型コロナウイルスが细胞に结合するためのタンパク质。现在使用されているワクチンの标的となっている。
（注４）実効再生产数
特定の状况下において、1人の感染者が生み出す二次感染者数の平均。ここでは、変异株间の流行拡大能力の比较の指标として用いている。
（注５）础颁贰2
Angiotensin-Converting Enzyme 2（アンジオテンシン変換酵素2）の略称で、新型コロナウイルスが細胞に感染する際に受容体として機能する。
（注６）合胞体形成活性
合胞体とは、新型コロナウイルスに感染した细胞が、スパイクタンパク质を细胞表面に発现し、周囲の细胞と融合することによって形成される大きな细胞块のこと。合胞体形成活性とは、新型コロナウイルスのスパイクタンパク质を介して、合胞体を形成する能力のこと。
【お问い合わせ先】
〈研究に関する问合せ〉
东京大学医科学研究所 感染?免疫部门 システムウイルス学分野
教授 佐藤 佳（さとう けい）
电话番号：03-6409-2212
メールアドレス：办别颈蝉补迟辞＊驳.别肠肠.耻-迟辞办测辞.补肠.箩辫
広岛大学大学院医系科学研究科 ウイルス学
准教授 入江 崇（いりえ たかし）
电话番号：082-257-5157
メールアドレス：迟颈谤颈别＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
〈报道に関する问合せ〉
东京大学医科学研究所 プロジェクトコーディネーター室（広报）
电话番号：090-9832-9760
メールアドレス：办辞丑辞＊颈尘蝉.耻-迟辞办测辞.补肠.箩辫
北海道大学 社会共创部広报课
電話番号：011-706-2610 FAX：011-706-2092
メールアドレス：箩辫-辫谤别蝉蝉＊驳别苍别谤补濒.丑辞办耻诲补颈.补肠.箩辫
京都大学颈笔厂细胞研究所（颁颈搁础） 国际広报室
电话番号：075-366-7005
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