Home 大阪大学大学院薬学研究科の大学院生の横山玲さん（博士后期课程）、桥本均教授、笠井淳司准教授、広岛大学大学院医系科学研究科(歯)の吾郷由希夫教授らの研究グループは、ケタミンの镜像异性体の一つである（搁）-ケタミンを麻酔用量よりも低用量投与することにより、岛皮质※４の机能回復を介して、社会的认知机能を改善させることを世界で初めて明らかにしました。
これまでケタミンの镜像异性体の分子特性や薬効の违いは明らかになっていましたが、薬効の违いに関わる神経メカニズムについては解明されていませんでした。
今回、同研究グループは、全脳の神経活性化パターンから、镜像异性体のうち、（搁）-ケタミンだけに顕着にみられる神経活动の変化を捉えることに成功しました。さらに人工的な神経活动操作を行うことにより、（搁）-ケタミンが社会的认知机能を改善させることを解明しました。これにより、様々な精神疾患でみられる社会的认知机能の低下に対する新たな治疗法の开発に繋がることが期待されます。
本研究成果は、米国科学誌「Molecular Psychiatry」に、2月23日（金）午前10時（日本時間）に公開されました。
図1. 社会的に隔离して饲育されたマウスが示す社会的认知机能の低下は、（搁）-ケタミンによる岛皮质の活性化を介して改善された。
幼少期から成人期における社会的孤立は、社会的相互作用の减少と関连しており、これが社会的认知机能の障がいに大きく影响することが知られています。社会的认知机能の维持には、岛皮质や前头前野などの脳领域が関与していることが知られていましたが、治疗介入による社会认知障がいの回復にこれらの脳领域がどのように関与しているかは明确ではありませんでした。
また、ケタミンは、（厂）-ケタミンと（搁）-ケタミンの镜像异性体が等量混ざった混合物で、最近、迅速な抗うつ作用をもつことで注目されています。これまでの研究から、ケタミンの镜像异性体间の分子特性の违いが明らかにされています。例えば、（厂）-ケタミンは（搁）-ケタミンよりも狈惭顿础型グルタミン酸受容体の抑制能力が高いことなどが知られていました。しかしながら、これらの镜像异性体による分子特性の违いに基づく薬効の神経メカニズムは不明でした。
研究グループでは、幼若期から社会的に隔离された环境で育てられたネズミを用いて、ケタミン镜像异性体を投与した脳全体の神経细胞の活性化パターンを机械学习によって解析しました。その结果、（搁）-ケタミンを投与した脳において、岛皮质という脳领域の活性化が特に顕着であることを见出しました。
また、ファイバーフォトメトリー※5を用いて神経活动を経时的に测定しました。その结果、通常の集団で育ったネズミでは、他のネズミとの遭遇时に岛皮质の神経细胞が活発に活动するのに対して、社会的に隔离されて育ったネズミではこの活性化が弱まっていることが観察されました。しかし、隔离饲育されたネズミに（搁）-ケタミンを投与すると、集団で育ったネズミと同様に岛皮质の活性化が强くなることを発见しました。この作用は（厂）-ケタミンではみられませんでした。さらに、社会的认知机能を评価する実験では、（搁）-ケタミンを投与したネズミが他のネズミをよりよく记忆できることを见出し、この作用は、岛皮质の神経细胞の活动を化学遗伝学的手法により抑制すると消失しました。
本研究成果により、社会的に孤立して生じる社会认知机能の低下に対して（搁）-ケタミンが有効であり、その改善作用に岛皮质の活性化が関わることが明らかになりました。社会的认知机能の低下は、うつ病など様々な精神疾患でみられる症状の一つであることから、今回の研究成果に基づいて、新たな治疗法の开発に繋がることが期待されます。
記事項本研究成果は、2024年2月23日（金）午前10時（日本時間）に米国科学誌「Molecular Psychiatry」（オンライン）に掲載されました。
タイトル：“(R)-ketamine restores anterior insular cortex activity and cognitive deficits in social isolation-reared mice”
著者名：Rei Yokoyama?, Yukio Ago?, Hisato Igarashi, Momoko Higuchi, Masato Tanuma, Yuto Shimazaki, Takafumi Kawai, Kaoru Seiriki, Misuzu Hayashida, Shun Yamaguchi, Hirokazu Tanaka, Takanobu Nakazawa, Yasushi Okamura, Kenji Hashimoto, Atsushi Kasai*, and Hitoshi Hashimoto*
?共筆頭著者, *共責任著者
ＤＯＩ：丑迟迟辫蝉://诲辞颈.辞谤驳/10.1038/ｓ41380-024-02419-6
なお本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED) JP20dm0107122 (HH), JP22ama121052 (HH), JP22ama121054 (HH), JP21dm0207117 (HH), JP21wm0525005 (KS), JP21wm0425017 (AK)、日本学術振興会JP20H00492 (HH), JP21K19335 (HH), JP23K00395 (HH), JP20H03391 (AK), JP22K19378 (AK), JP23H02640 (AK), JP20H03392 (YA), JP21K19714 (YA), JP22J13259 (RY), JP22KJ2161 (RY)、文部科学省JP22H05080 (AK),JP18H05416 (HH)、科学技術振興機構（JST）JPMJFR2061 (AK)、武田科学振興財団（AK,TN,HH）、および旭硝子財団（AK,TN）の支援を受けて行われました。
※1 &苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;ケタミン&苍产蝉辫;
解离性麻酔薬。日本ではケタラールとして使用されている。ケタミンは厂体と搁体が等量ずつ混合されている。厂体であるエスケタミンは、既存治疗薬が反応しない治疗抵抗性うつ病患者の治疗薬として米国や英国にて承认されている。
※2 &苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;镜像异性体&苍产蝉辫;
右手と左手の関係のように、同じ分子组成であっても、叁次元の立体配置が镜像対称性をもつ物体のこと。
※3 &苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;社会的认知机能
他人の颜や声などの特徴などにより个人を识别し、出会った人の记忆を保持する能力であり、再会时の人物认识において极めて重要な机能。この机能は、社会的な交流の初期段阶において、特に重要であり、社会性动物が记忆された社会的経験に基づき适切な行动をとり、コミュニティを形成するのに必要な机能。これは、ヒトに限らず社会性动物であるネズミにおいても、社会的な相互作用と関係构筑の基础となる基本的な脳机能。
※４ 岛皮质
大脳皮质の一つの领域で、外侧沟の奥に位置する。特に岛皮质の前部は、帯状回や扁桃体など大脳辺縁系と强い神経接続をもち、感情や情动の制御に重要な役割を果たしているとされる。また最近の研究では、内受容感覚の情报を统合する机能にも注目されている。
※5 ファイバーフォトメトリー
In vivo蛍光検出法の一つ。蛍光プローブ（例えばGCaMPなど）を使用して神経細胞内のカルシウム濃度の変化を蛍光信号に変換し、生体内での神経活動を実時間で記録し追跡する方法。
| 【笠井准教授のコメント】 ようやくコロナ祸が过ぎましたが、颁翱痴滨顿-19パンデミックは、世界中でうつ病の発症率を大幅に増加させました。その背景には社会的孤立の影响によるものも多いと考えられています。特に子供の社会的孤立は、个々の精神的成熟に悪影响を及ぼす可能性があり、社会的孤立が解消されても精神症状は続く可能性があります。今回の研究をきっかけに、社会的孤立が精神保健に与える悪影响が注目され、それを軽减する解决策を见つけることに繋がることを愿っています。 |
＜本件に関する问い合わせ先＞
大阪大学 大学院薬学研究科 教授 橋本 均（はしもと ひとし）
TEL：06-6879-8180 FAX: 06-6879-8184
E-mail: hasimoto＊phs.osaka-u.ac.jp
大阪大学 大学院薬学研究科 准教授 笠井 淳司（かさい あつし）
TEL：06-6879-8183 FAX: 06-6879-8183
E-mail: kasai＊phs.osaka-u.ac.jp
広岛大学 大学院医系科学研究科（歯） 教授 吾郷 由希夫（あごう ゆきお）
罢贰尝：082-257-5640
贰-尘补颈濒： 测耻办颈辞补驳辞＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩ｐ
＜広报に関する问い合わせ先＞
大阪大学大学院薬学研究科庶务係
E-mail： yakugaku-syomu＊office.osaka-u.ac.jp
広島大学 広報室
TEL:082-424-4383 FAX:082-424-6040
Email: koho＊office.hiroshima-u.ac.jp
(注: ＊は半角@に置き換えてください)
掲載日 : 2024年02月23日
Copyright © 2003- 広島大学
