Home大学院医系科学研究科 教授 酒井 規雄
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(注: ＊は半角@に置き換えてください)
研究成果のポイント
●プロポフォールが细胞内でタンパク质リン酸化酵素(注１)を活性化することを証明した。
●プロポフォールは细胞内の様々な细胞内小器官（注２）の构造を変化させることを証明した。
●プロポフォールは核内外のタンパク质の移动を引き起こすことを証明した。
概要
今回、我々が証明した「プロポフォールが细胞内で引き起こす现象」は、プロポフォールの副作用の発现に関与する可能性がある。
论文情报
论文タイトル
Features and mechanisms of propofol-induced protein kinase C (PKC) translocation and activation in living cells.
着者
野口颯真1 梶本武利2 熊本卓哉3 新開 匡1 楢崎壮志1, 4 卜部智晶1, 4 今村芹佳5 原田佳奈1 秀 和泉1 田中 茂1 柳瀬雄辉6 中村俊一2 堤 保夫4 酒井规雄1＊
１．広岛大学大学院 医系科学研究科 神経薬理学研究室
２．神戸大学大学院 医学研究科 生化学?分子生物学讲座 生化学分野
３．広岛大学大学院 医系科学研究科 创薬合成化学研究室
４．広岛大学大学院 医系科学研究科 麻酔苏生学教室
５．広岛大学大学院 医系科学研究科 歯科麻酔学教室
６．広岛大学大学院 医系科学研究科 治疗薬効学研究室
＊ 責任着者
掲载雑誌：Frontiers in Pharmacology 14 (2023) 1284586.
DOI：10.3389/蹿辫丑补谤.2023.1284586.
背景
プロポフォールは、静脉麻酔薬として全身麻酔に最も用いられる麻酔薬であり、プロポフォールによる麻酔方法は临床的には、ほぼ确立されている。プロポフォールには一般的な副作用として投与时の血管痛（注３）?血圧低下、大量使用时の致死的な副作用としてプロポフォール注入症候群（笔搁滨厂）が知られるが、どのような机序で副作用が発症するか、その详细は明らかでない。2014年に东京女子医科大学おいてプロポフォールを过剰投与された小児が笔搁滨厂を発症して死亡した事故は、プロポフォールの安易な使用に警鐘を鸣らした。プロポフォールの副作用発挥のメカニズムを明らかにすることは、プロポフォールの安全使用のためには、极めて重要である。
研究成果の内容
タンパク質リン酸化酵素はタンパク質の翻訳後修飾(注4)に関わる重要な酵素である。その中で我々は、タンパク質リン酸化酵素C（protein kinase C, PKC）に注目した。PKCに蛍光タンパク質GFPを融合させた可視化PKC（PKC-GFP）を培養細胞に発現させたところ、PKC－GFPは主に細胞質に存在した。プロポフォールを投与したところPKC-GFPは、PKCの種類に依存して細胞内の様々な部位（細胞膜やゴルジ体）に動き、その部位で留まった（図１、参考文献１）。このことは、プロポフォールは細胞内部の様々な部位に分布した後にPKCを呼び寄せて結合し、その部位でPKCを活性化していることを示唆している。実際、細胞内でPKCの活性化を計測できる蛍光タンパク質CKAR（注5）を用いて観察すると、プロポフォールはPKCが動いた部位で活性化していることが分かった（図２）。
また、プロポフォールの投与は、细胞内の小胞体やミトコンドリアの形态変化（凝集体形成）を起こし、その构造が破壊されることも分かった（図３、参考文献２）。さらに、プロポフォールは细胞内と核内のタンパク质浓度が均一になるように笔碍颁-骋贵笔以外のタンパク质も移动させることも分かった（図４）。プロポフォールを投与したのちに起こるこれらの现象は、麻酔効果を発挥するプロポフォールの浓度よりも高浓度で惹起されることから、プロポフォールを长时间、高浓度で用いた际に生じる笔搁滨厂などの副作用の発现に関与していると思われる。プロポフォールの副作用発现メカニズムが明らかになることにより、プロポフォール投与时に副作用の軽减のための対策を讲じることで、より安全な麻酔の施行が可能となる。
今后の展开
现时点では、血管痛の缓和を期待してプロポフォールよりも先に投与する（先行投与）薬物もあるが、十分な効果は得られていない。今后は副作用を予防するために先行投与する薬物や、副作用が生じた场合にそれらの症状を抑えるために投与する治疗薬の発见と开発を试みる。
用语解説
注１）タンパク质リン酸化酵素：リン酸化は、タンパク质の特定のアミノ酸にリン酸基を付加する化学反応のことである。このリン酸化を触媒する酵素がタンパク质リン酸化酵素である。リン酸化は、タンパク质の机能を変化させる重要な化学反応である。
注２）细胞内小器官：细胞の中に存在する特别な机能を持った构造物。代表的な小器官としては、小胞体、ミトコンドリアなどがある。
注3）血管痛：薬剤を静脉に注射?点滴した际に生じる血管に沿った痛み
注４）タンパク质の翻訳后修饰：タンパク质は、遗伝情报から翻訳されて细胞内で合成される。タンパク质が合成された后に、様々な酵素による化学修饰反応が起こり、タンパク质の机能が変化することを翻訳后修饰という。リン酸化はタンパク质の翻訳后修饰の代表的なものである。
注５） PKCの活性化を計測できる蛍光タンパク質CKAR： FRET現象に基づいてPKCの細胞内での活性化を測定できるインジケータータンパク質のこと（Violin, J. D.,et al...J. Cell. Biol.
161, (2003) 899–909. doi:10.1083/jcb.200302125 )
参考文献
１）Narasaki, S, Noguchi, S., Urabe, T., Harada，K., Hide，I., Tanaka，S., Yanase，Y., Kajimoto，T., Uchida, K., Tsutsumi, M., Y. and Sakai, N. Identification of protein kinase C domains involved in its translocation induced by propofol Eur. J. Pharmacol. 955 (2023) 175806 doi: 10.1016/j.ejphar.2023.175806.
２）Urabe, T., Yanase, Y. Motoike, S., Harada, K. Hide, I., Tanaka, S., Tsutsumi, M. Y., Kawamoto, M. and Sakai, N Propofol induces the elevation of intracellular calcium via morphological changes in intracellular organelles, including the endoplasmic reticulum and mitochondria. Eur. J. Pharmacol. 884 (2020) 17303
参考资料
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