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本研究成果のポイント
- 分裂期キナーゼ笔尝碍1が遗伝性小头症の原因遗伝子产物である奥顿搁62タンパク质を活性化して、细胞分裂の方向性を调节することを明らかにしました。
- 次世代シーケンサーによる変异探索からゲノム编集技术を用いた原因変异确定までのヒト遗伝病解析フローを确立しました。
概要
広島大学原爆放射线医科学研究所の松浦伸也教授、宮本達雄講師、Silvia Natsuko Akutsu大学院生らのグループは、分裂期キナーゼPLK1（注1）が、遺伝性小頭症（注2）の原因遺伝子産物であるWDR62を活性化して、細胞分裂の方向を調節することを明らかにしました。
ヒトの脳の発生过程では、神経细胞（ニューロン）の基になる神経干细胞が、细胞分裂の方向性を调节してその数を十分に増やすことにより、大きな脳を作り出していることが知られていますが、その分子メカニズムはよく分かっていませんでした。
今回、広岛大学大学院理学研究科、埼玉県立小児医疗センターとの共同研究により、日本人小头症患者から次世代シーケンサー（注3）解析で同定した奥顿搁62遗伝子（注4）変异を、ゲノム编集技术（注5）を用いてヒト正常细胞に导入したところ、细胞分裂の方向が不安定になりました。さらに详しく调べた结果、笔尝碍1が奥顿搁62を中心体（注6）上でリン酸化することで、细胞分裂装置である纺锤体（注7）を细胞膜に繋ぎ止める星状体微小管の発达を促して细胞分裂の方向を调节する新しい分子経路を见出しました。
小头症の原因には、遗伝性のほかに、放射线被ばくや胎内感染症（ジカウイルスなど）が知られています。本研究成果は、これらの小头症の発症メカニズムの理解にも贡献すると期待されます。
本研究成果は、英国の科学雑誌「Human Molecular Genetics」のオンライン版に平成29年8月27日に掲載されました。
【用语解説】
注1. PLK1 (Polo-like kinase1)：
中心体に集积するリン酸化酵素で、细胞分裂を进行する上で重要な酵素。その阻害剤は、抗がん剤として治験が进んでいる。
注2. 遺伝性小頭症：
発生期における神経干细胞の数が减少することで、生まれつき脳の大きさが着しく小さくなる稀な常染色体劣性遗伝病。様々な原因遗伝子が知られている。
注3. 次世代シーケンサー：
巨大なヒトゲノムを高速に解読することができる机器。
注4. WDR62遺伝子：
遗伝性小头症の原因遗伝子の一つで、惭颁笔贬2遗伝子として既に报告されている。奥顿搁62遗伝子は、中心体构成タンパク质奥顿搁62の设计図。
注5. ゲノム編集技術：
ゲノム上の任意の塩基配列を切断する颁搁滨厂笔搁/颁补蝉9システムなどの人工ヌクレアーゼを用いて、遗伝情报を効率的に改変する技术。
注6. 中心体：
微小管を発达させる机能をもつ细胞小器官。分裂期には、纺锤体を形成する微小管の起点となって染色体を正确に娘细胞に継承する机能をもつ。
注7. 紡錘体：
染色体を娘细胞に分配するための双极性の构造体。中心体から染色体に向かって伸びる纺锤体微小管が染色体上の动原体を捕捉して染色体分配を担う。中心体から细胞表层に向かって発达する星状体微小管が细胞膜を捕捉して、纺锤体の倾きを安定化する。
ヒトの脳の発生过程において、初めは水平な分裂方向をもつ神経干细胞が均等に分裂して神経干细胞の数を増大させます。それに引き続いて、神経干细胞の分裂方向が倾くことで、一部の细胞が神経细胞（ニューロン）へと分化します。遗伝性小头症では、神経干细胞の分裂方向が早期に倾くことで、神経干细胞の増殖が低下して神経细胞数が着しく减少すると考えられています。
论文情报
- 掲載雑誌: Human Molecular Genetics
- タイトル: PLK1-mediated phosphorylation of WDR62/MCPH2 ensures proper mitotic spindle
- 著者: Tatsuo Miyamoto*, Silvia Natsuko Akutsu*, Akihiro Fukumitsu, Hiroyuki Morino, Yoshinori Masatsuna, Kosuke Hosoba, Hideshi Kawakami, Takashi Yamamoto, Kenji Shimizu, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura# (*共同筆頭著者、#責任著者)
- DOI番号: 10.1093/hmg/ddx330
【お问い合わせ先】
広島大学 原爆放射线医科学研究所
教授 松浦 伸也
