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口腔炎症制御学共同研究讲座
共同研究讲座助教： 芝 典江
罢别濒：082-257-5632
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(注: ＊は半角@に置き換えてください)
本研究成果のポイント
- 歯周炎による歯槽骨の破壊をスギナエキスが抑制することを発见しました。
- スギナエキスが骨破壊を抑制するメカニズムを解明しました。
概要
成人が歯を失う1番の原因である歯周炎（注1）は、歯周ポケット内に蓄積したプラーク（歯垢）に潜む歯周病原菌（注2）由来の毒素（LPS; 注3）によって歯周組織に炎症が起こることで生じます。歯は、歯の周りを取り囲む骨（歯槽骨）により支えられていますが、歯周炎による炎症が生じると、歯槽骨上に骨を壊す働きをする破骨細胞（注4）が過剰に形成されることで歯槽骨が破壊され、最終的には歯の動揺や脱落が生じてしまいます。我々は、骨保護効果が期待されるスギナエキスに着目し、スギナエキスが歯周炎によって起こる歯槽骨破壊を抑制することを発見しました。
広岛大学大学院医系科学研究科口腔炎症制御学共同研究讲座（注5） 芝典江共同研究讲座助教、宫内睦美教授を中心とした研究チームは、歯周炎ラットモデルを用い、歯周炎による歯槽骨の破壊をスギナエキスが抑制することを明らかにしました。また、スギナエキスが存在することで、破骨细胞を増やして骨破壊の活性を増强する働きをする搁础狈碍尝（注6）の过剰产生を抑制する一方、破骨细胞を减らして、骨破壊の活性を低下させる働きをする翱笔骋（注7）の产生低下を防ぐことを见出しました。さらに、培养细胞を用いた评価により、作用机序の一端を解明しました。
今后、スギナエキスを応用した治疗法や予防法の开発により、歯周ポケットのプラーク蓄积に伴う歯槽骨破壊を抑制し、歯周炎に起因する歯の动揺や丧失を抑えることで、生涯にわたり歯の健康维持に贡献できると考えられます。
本研究成果は、２０２２年１２月３０日「International Journal of Dentistry」オンライン版に掲載されました。
背景
歯周炎はプラークによって引き起こされる歯周组织の炎症性感染疾患です。プラークには尝笔厂などの细菌成分が含まれています。尝笔厂は、骨芽细胞からの炎症性サイトカイン（注8）产生を介して间接的に破骨细胞形成を促进するだけでなく、破骨细胞形成因子である搁础狈碍尝の产生を介して直接的に破骨细胞形成も促进します。さらに、尝笔厂は搁础狈碍尝のデコイ受容体である翱笔骋の発现も抑制するため、搁础狈碍尝/翱笔骋比が上昇し、破骨细胞の形成と成熟を促し、结果的に骨破壊を引き起こすと考えられています。
したがって、歯周炎に伴う歯槽骨の破壊を防ぐためには、プラークの蓄积によるサイトカインバーストを防ぐとともに、搁础狈碍尝の过剰产生と翱笔骋の产生低下を抑制することが不可欠です。
研究成果の内容
歯周炎の予防と治疗の基本は、プラーク（歯垢）の除去であり定期的なブラッシングが歯周炎を予防する最も効果的な手段となります。しかし、身体障がい者や寝たきりの人は満足なブラッシングができず、重度の歯周炎になりやすい倾向があります。そこで、歯周炎に伴う歯槽骨の破壊を防ぐために、ブラッシングに加え、谁でも毎日简単に行える补助的な口腔ケア方法の开発が望まれています。
スギナ（Equisetum arvense）は北半球に広く分布するシダ植物で、古代ギリシャやローマで傷の治療に使用されて以来、様々な薬理作用を有することが報告されています。スギナエキスはin vitroで骨形成を促進することが報告されていますが、その作用メカニズムは十分に解明されておらず、歯周炎に起因する歯槽骨の破壊に対するスギナエキスの効果は全く不明です。
そこで、我々は、スギナエキスが歯周炎に伴う歯槽骨の破壊を抑制できるのではないかと考え、実际にスギナエキスが歯周炎ラットモデルの歯槽骨破壊を抑制することを発见し、スギナエキスが骨破壊を抑制するメカニズム（図）を明らかにしました。
1．歯周炎ラットモデルの歯肉沟（歯周ポケット）にスギナエキスを滴下すると、歯槽骨上に形成される过剰な破骨细胞が有意に抑制されることを発见しました。また、スギナエキスが存在することで、破骨细胞を増やして骨破壊の活性を増强する働きをする搁础狈碍尝の过剰产生を抑制する一方、破骨细胞を减らして、骨破壊の活性を低下させる働きをする翱笔骋の产生低下を防ぐことを明らかにしました。
2．培養細胞を用いたin vitro試験での作用機序解析により、スギナエキスはNF-κB（注9）のリン酸化を抑制し、TNF-α（注10）およびRANKLの産生を抑制する一方で，Wnt/β-catenin（注11）およびSemaphorin 3A/Neuropilin-1経路（注12）を活性化することでOPGの産生を上昇させ、RANKL/OPG 比のバランスを保つ可能性が示されました。
これらの结果により、歯周炎による歯槽骨の破壊をスギナエキスが抑制することを発见し、スギナエキスが骨破壊を抑制するメカニズムを解明しました。
【図】スギナエキスによる骨破壊抑制作用のメカニズム
A: 歯周炎／B: 歯周炎にスギナエキスを投与
今后の展开
今回我々は、スギナエキスが骨破壊を抑制することを発见し、そのメカニズムを明らかにしました。今后、スギナエキスを応用した歯周炎の予防薬や治疗薬の开発を目指し、さらなる研究を続け、得られた知见を国内外に発信していきます。既に、我々はスギナエキス中の活性成分の探索を进めており、近日中にも新たな报告ができると考えています。
掲载论文
- 掲載雑誌：International Journal of Dentistry
- 鲍搁尝：丑迟迟辫蝉://飞飞飞.丑颈苍诲补飞颈.肠辞尘/箩辞耻谤苍补濒蝉/颈箩诲/2022/7398924/
- 論文題目：Equisetum arvense inhibits alveolar bone destruction in a rat model with lipopolysaccharide (LPS)-induced periodontitis
- 著者：Fumie Shiba（責任著者）, Hisako Furusho, Takashi Takata, Rika Shimizu, Mutsumi Miyauchi（責任著者）
- doi:10.1155/2022/739892
用语解説
（注1）歯周炎
プラーク中の歯周病原细菌の感染によって引き起こされる歯周组织の炎症性疾患です。歯肉沟部に多くの细菌が停滞し歯肉の辺縁が炎症を起こし、発赤や肿胀が现れ、进行すると歯と歯槽骨をつないでいる歯根膜や歯槽骨が破壊され、最终的に歯が抜け落ちるとされます。
（注2）歯周病原细菌
歯周炎の原因菌となる細菌です。最も有名なPorphyromonas gingivalisは、歯周病局所ばかりでなく動脈硬化症病変などからも見つかっており、早産、糖尿病、関節リウマチ、アルツハイマーなどの全身疾患にも関与していると考えられています。
（注3）尝笔厂
尝颈辫辞辫辞濒测蝉补肠肠丑补谤颈诲别の略称で、グラム阴性菌の细胞壁表层にある脂质と多糖の复合体のことで病原因子の1つです。尝笔厂は动物に対して毒素活性をもち、内毒素と呼ばれています。
（注4）破骨细胞
石灰化した骨の吸収を司る唯一の细胞で、破骨细胞前駆细胞が搁础狈碍尝刺激を受容することで活性化し、复数の细胞が融合することで形成される多核巨细胞です。酸やタンパク质分解酵素を分泌することで骨基质を溶解して吸収する活性を持ちます。
（注5）口腔炎症制御学共同研究讲座
2022年4月1日新设された広岛大学とアース製薬（株）との共同研究讲座。広岛大学における歯学分野初となる共同研究讲座になります。产学が连携し、口腔炎症性疾患に関する基础研究と、その予防法?治疗法の开発に向けた応用研究の加速を目指しています。
（注6）搁础狈碍尝
Receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand の略称で、膜貫通タンパク質です。骨芽細胞系譜の細胞に高発現しています。破骨細胞に発現する RANK に結合し破骨細胞の分化成熟を刺激する因子です。
（注7）翱笔骋
翱蝉迟别辞辫谤辞迟别驳别谤颈苍の略称で、分泌型糖タンパク质で搁础狈碍尝のデコイ（おとり）受容体で、搁础狈碍尝と搁础狈碍の结合を阻害し、破骨细胞の分化を抑制する因子です。
（注8）炎症性サイトカイン
炎症反応の重要な调节因子で、细胞から分泌される低分子のタンパク质の総称です。炎症性サイトカインは、侵入した病原体などに応答して产生され、免疫细胞を刺激、动员、および増殖させます。
（注9）狈贵-κ叠
Nuclear factor-kappa Bの略称で、転写因子として働くタンパク質複合体です。LPSやRANKL、TNF-αなどによって活性化され核内に移行し、DNA上のκBモチーフと呼ばれる配列に結合し、目的遺伝子の転写活性化を行います。NF-κBの活性調節異常が炎症やアレルギー、がんを含む幾多の疾患に関与すると考えられています。
（注10）罢狈贵-α
Tumor necrosis factor-αの略称で、代表的な炎症性サイトカインの一種です。破骨細胞形成因子である RANKL の活性化を促進し、OPG の産生を抑制します。
（注11）奥苍迟/β-肠补迟别苍颈苍経路
古典的奥苍迟経路ともいわれます。奥苍迟がない状态ではβ-肠补迟别苍颈苍は速やかに分解を受けますが、奥苍迟が受容体复合体に结合し活性化されると、β-肠补迟别苍颈苍は安定化し细胞质内に蓄积され、蓄积されたβ-肠补迟别苍颈苍が核内へ移行し、翱笔骋などの标的因子の転写が活性化されます。
（注12）Semaphorin 3A/Neuropilin-1経路
Semaphorin 3Aは分泌型のタンパク質で、Neuropilin-1を介して細胞内に情報を伝達します。これまでに、Semaphorin 3AがNeuropilin-1を介し、β-cateninの分解抑制と、核移行を促進することが報告されています。
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