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広岛大学病院 歯科麻酔科
大植 香菜
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広岛大学大学院医系科学研究科 歯周病态学
应原 一久
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＜报道（広报）に関すること＞
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本研究成果のポイント
- 高脂肪食の长期摂取により诱発した中年期の肥満マウスに歯周病を惹起させると、认知机能障害が生じた。
- この认知机能障害には、脳内のミクログリア（※1）の活性化が関与していた。
- 歯周病の予防や治疗が、认知症の発症リスクの低减につながる可能性を示した。
概要
広岛大学病院歯科麻酔科 大植香菜 助教、広島大学大学院医系科学研究科歯周病態学 應原一久 助教、同研究科細胞分子薬理学 吾郷由希夫 教授、同研究科薬効解析科学 森岡徳光 教授、第一薬科大学薬学部薬学科薬物治療学分野 山脇洋輔 准教授らの研究グループは、肥満マウスに歯周病を惹起させると、脳内のミクログリアの活性化と関連する認知機能障害が引き起こされることを発見しました。
认知症は世界で最も罹患者数の多い神経疾患です。认知机能障害の発症メカニズムには脳内での炎症の関与が指摘されていますが、有効な予防法や治疗法は未だ确立されていません。そのため、リスクファクターと考えられる后天的因子?环境要因の分子机序に基づく认知症予防?治疗法の开発が必要であり、新たな着眼点が求められています。なかでも、歯周病と肥満はともに认知症の危険因子であると言われていますが、発症に関与する详细なメカニズムや脳机能における両者の相互作用の影响はよく分かっていませんでした。
本研究では、肥満あるいは歯周病単独では影响がない条件下、両者をともに発症することで、认知机能が障害されることを、动物モデルを用いて明らかにしました。また、この认知机能障害には脳内のミクログリアの活性化が関与していることを见いだしました。
今回の结果は、歯周病の予防あるいは治疗が、认知机能の维持に重要であることを示すもので、认知症の理解と克服に向けた新たな提言につながることが期待されます。认知症の原因や発症の仕组みを解明するには、生活习惯を含む复雑な环境要因の相互作用を理解する必要があり、歯科临床の役割と歯科的视点での研究展开の重要性が示唆されます。
本研究成果は、2024 年11月14日（木）＠19時（日本時間）にJournal of Oral Microbiology に掲載されます。
＜発表论文＞
论文タイトル
Oral administration of Porphyromonas gingivalis to mice with diet-induced obesity impairs cognitive function associated with microglial activation in the brain
着者
大植 香菜１,＊、山脇洋辅２、应原一久３、今戸瑛二１、田村哲也３、土井 充４、清水庆隆４、吉田充広１、水野智仁3、森冈徳光5、兼松 隆６、入舩正浩４、吾郷由希夫７,＊
１．広岛大学病院歯科麻酔科
２．第一薬科大学薬学部薬学科薬物治疗学
３．広岛大学大学院医系科学研究科歯周病态学
４．広岛大学大学院医系科学研究科歯科麻酔学
５．広岛大学大学院医系科学研究科薬効解析科学
６．九州大学歯学研究院口腔机能分子科学
７．広岛大学大学院医系科学研究科细胞分子薬理学
＊ 責任着者
掲载雑誌
Journal of Oral Microbiology
DOI 番号
10.1080/20002297.2024.2419155
背景
现在、世界中で5,500万人を超える人々が认知症を患っており、また毎年约1,000万人の新规症例が発生しています。人口増加と高齢化のため、认知症患者数は2050年までに1亿5,200万人以上と、约3倍になることが予想されています。认知症に対する予防?治疗法の确立が难渋している今、リスクファクターとしての后天的因子の分子机序に基づく认知症予防?治疗法の开発が必要となっています。
认知机能障害の発症メカニズムの一つに、脳内炎症の関与が指摘されています。肥満は、全身に軽度な慢性炎症を引き起こすことで様々な疾患のリスクを高めると考えられています。一方、歯周病は局所の炎症性疾患であるにも関わらず、歯周病原细菌菌体やその毒素により全身性慢性炎症を引き起こし、心血管疾患や糖尿病など様々な疾患と関连することが报告されています。歯周病と肥満はともに认知症の危険因子であると言われていますが、脳机能に対する両者の相互作用の影响は不明です。
研究成果の内容
本研究では、ともに全身的な慢性炎症を引き起こす認知症リスクファクターである肥満と歯周病に着目し、両者の相互作用が認知機能へ与える影響を検討しました（図１）。高脂肪食を与えて作製した中年期肥満マウスへ歯周病菌（Porphyromonas gingivalis；Pg）を口腔内へ塗布した独自の「肥満－歯周病動物モデル」を確立し、本モデルマウスが認知機能障害を引き起こすことを見いだしました（図２）。また本モデルマウスの海馬では、炎症性サイトカイン（※2）であるIL-1βやTNF-αの発現が増加しており、歯周病が肥満病態下で引き起こす認知機能障害には、脳内のミクログリアの活性化が関連していることを明らかにしました（図３）。
今后の展开
今回、肥満病态下においては、歯周病が认知机能の低下につながる重要なリスクとなることが明らかになりましたが、脳内炎症とミクログリアの活性化を引き起こす详细なメカニズムは未だ不明です。今后、细胞や动物モデルを用いた更なる検讨、そしてヒトでの検証によって、认知症の新たな治疗戦略の构筑を目指します。
図１．肥満と歯周病はともに认知症のリスクファクターの１つであり、全身性の慢性炎症から様々な疾患を引き起こします。歯周病が肥満病态下で认知机能にどのような影响を及ぼすのか、検讨した报告はありませんでした。
図２．肥満－歯周病モデルマウスの認知機能評価試験。マウスは新しい環境や物体を積極的に探索する習性をもつ。マウスに二つの新しい物体A とB を探索させて、記憶させる。１時間後に既知物体であるB を新しい物体C に置き換えて、マウスが物体C をどれだけ探索するかを計測することで、マウスの物体認知、学習?記憶能力を解析する。物体A とC の総探索時間のうち、どれだけ物体C を探索していたかを調べる識別指数を用いて評価する。数値が高いほど認知機能が高いことを意味する。肥満－歯周病モデルマウス群でのみ識別指数が顕著に低下していた。
図３．海马におけるミクログリア细胞の免疫组织化学染色画像（左写真、緑色で示す细胞）。ミクログリアの细胞体の面积を计测したところ、肥満－歯周病モデルマウスにおいて、细胞体面积が有意に増加していた（中央グラフ）。また、ミクログリアを枯渇させる化合物（笔尝齿3397）を与えることにより、肥満－歯周病モデルマウスの认知机能障害（识别指数）が改善した（右グラフ）。
用语解説
（※1）ミクログリア
ミクログリアは、中枢神経系に分布するグリア细胞の一种であり、脳内の免疫担当细胞とも呼ばれる。正常状态では脳や脊髄に点在し、细胞同士がお互いに重ならず分布している。病态时には、细胞体の肥大化や细胞増殖を伴い活性化状态となる。感染や炎症反応において抗原提示细胞として働き、さらに死细胞や病原体を认识して补食するという役割を担っている。神経系の恒常性の维持に働くとともに、ミクログリア主体の神経炎症が慢性的に神経伤害を引き起こすことも明らかになっており、治疗标的としても注目されている。
（※2）炎症性サイトカイン
サイトカインは、炎症の重要な调节因子で主に免疫系细胞から分泌されるタンパク质の総称である。中でも、肿疡壊死因子（罢狈贵）-αやインターロイキン（滨尝）-6、滨尝-1βなどの生体内の様々な炎症症状を引き起こすサイトカインを炎症性サイトカインと呼び、一方で滨尝-10やトランスフォーミング増殖因子（罢骋贵）-βのような炎症症状を抑制する働きをもつサイトカインを抗炎症性サイトカインと呼ぶ。このような炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスが崩れると、自己免疫疾患などの疾患を引き起こすことが知られている。
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