【研究成果】干细胞の栄枯盛衰のメカニズムを提唱?多细胞组织における阶层性と竞争原理が织り成す干细胞ダイナミクス?

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【研究成果】干细胞の栄枯盛衰のメカニズムを提唱?多细胞组织における阶层性と竞争原理が织り成す干细胞ダイナミクス?

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【研究成果】干细胞の栄枯盛衰のメカニズムを提唱?多细胞组织における阶层性と竞争原理が织り成す干细胞ダイナミクス?

本研究成果のポイント

多细胞组织における干细胞のふるまいを包括的に记述する统一理论を提唱
既存のモデルには存在しなかった现象を予言し、実际の组织のデータと照合
干细胞恒常性の异常により起こる疾患の数理的アプローチによる理解に期待

概要

　広岛大学大学院统合生命科学研究科データ駆动生物学研究室の本田直树教授(兼任：京都大学生命科学研究科特命教授、生命创成探究センター客员教授)、京都大学の中牟田旭さん(理学部生)、吉戸香奈さん(生命科学研究科大学院生)らからなる研究グループは、肠や骨髄などの组织にある干细胞が、成熟(分化)した细胞をどのような法则で絶えず供给しているのかを记述する统一理论を提唱し、実験データからその妥当性を示しました。
　多细胞组织において干细胞がどのように分化细胞を供给しているのでしょうか？そのメカニズムは生物学における长年の谜でした。数十年来の仮説は?组织の阶层性?によるもので、少数の司令塔となる干细胞がひとつずつ分化细胞を生み出すというものです。最近では、その対立仮説として、?干细胞同士の中立的な竞争?が重要であるというモデルが提唱されてきました。しかしながら、どちらのモデルが正しいのか决着がついていませんでした。
　本研究では、これら二つのモデルが必ずしも相反するものではないことに注目し、これらを包括する数理モデルを提案しました。この数理モデルによって、一つの干细胞から生じた细胞の数が一过的な増加と减少を繰り返す(细胞数のバースト)という“栄枯盛衰”的なふるまいが予言されました。そして、造血干细胞の実験データを解析することで、実际の干细胞が数理モデルからの予言に従っていることを确认し、本モデルの妥当性を示しました。本研究で提唱されたモデルは、组织の恒常性维持メカニズムの解明に贡献することが期待されます。また、がんや不妊などの干细胞恒常性の异常により起こる疾患の、数理モデルを用いた统一的理解に発展することが期待されます。
　本研究成果は、Communications Biology誌に2022年11月18日に掲載されました。

背景

　われわれの体のいたるところに存在する组织干细胞は、自らの数を一定に保ちながら分化细胞を供给することによって组织の恒常性を维持しています。この働きが壊れるとがんや不妊といった様々な病気につながるため、组织干细胞のダイナミクスは、组织の维持や特定の细胞(免疫细胞や精子)の安定的な供给のために非常に重要であるといえます。しかしながら、それがどういったメカニズムに基づいているかは、未だ明らかになっていません。
　干细胞の恒常性を説明するために、大きく分けて二つの仮説が提唱されていました。ひとつは?阶层モデル?です。このモデルでは阶层の最上位にいる少数のマスター干细胞が司令塔としてひとつずつ分化细胞を生み出すと仮定されます。もうひとつは?中立竞争モデル?です。このモデルでは干细胞内に司令塔は存在せず、干细胞どうしが竞争することによって确率的に分化细胞を生み出すと考えられています。どちらのモデルが正しいのか、あるいは组织によってメカニズムは异なるのか、长い间决着がついていません。

図1　我々が提案した数理モデルとシミュレーション结果の概要(模式図)

研究成果の内容

(1)これまでに考案された既存のモデルを包括する数理モデルの开発
　本研究では、既存の二つのモデルが必ずしも矛盾しないという事実に着目し、阶层モデルと中立竞争モデルをシームレスに接続する包括的な数理モデルを、细胞の増殖?分化を记述する确率过程に基づき定式化しました。この数理モデルにはマスター干细胞が竞争干细胞を产生し、竞争干细胞が分化细胞を产生するという“阶层性”が存在し、また竞争干细胞は阵取り合戦のように竞争しあっています(図1左)。パラメーター(マスター干细胞および竞争干细胞の増殖速度)を调整することで、従来の阶层モデルおよび中立竞争モデルを再现することができ、それらの中间的な状态をも表现することができます。この中间的な状态を?阶层中立竞争モデル(丑狈颁モデル)?と名付けました。

(2)丑狈颁モデルにおいて新规の现象(细胞数のバースト)を発见
　数値シミュレーションと数学的な解析によって、丑狈颁モデルでは细胞集団の?バースト?が起きることがわかりました(図1右、図2)。すなわち、各マスター干细胞に由来するクローンは、安定的に他のクローンと共存するわけでも、他のクローンを絶灭させるわけでもなく、一过的な繁栄(细胞数の増加)と衰退(细胞数の减少)を繰り返すことが明らかになりました。既存の二つのモデルを接続することで、その中间の状态で非自明な新规の现象が発见されたのです。

図2　従来のモデルと丑狈颁モデルのふるまい

(3)モデルを区别するための新しい指标を考案
　この10年ほどで、别の研究グループらによって、中立竞争モデルが示す特徴(クローンサイズの分布のスケール则)が様々な组织干细胞の実験データから见いだされておりました。その结果、中立竞争モデルが支持され、阶层モデルで提唱されていた司令塔としてのマスター干细胞は存在しないと広く考えられつつありました。しかし、本研究では司令塔を有する丑狈颁モデルであってもこのスケール则を示すことを明らかにしました。つまり、実験データがスケール则を示していたとしても、それは中立竞争モデルの証拠とならないのです。本研究ではスケール则と今回见出したバーストの有无に基づき、実験データから3つのモデル(既存のモデル2つと丑狈颁モデル)を区别する手法も提案しました。

図3　造血干细胞の実験结果(上)とシミュレーションによる再现(下)

(4)造血干细胞が丑狈颁モデルに従う可能性を提案
　hNCモデルが生物学的に妥当なモデルであることを示すためには、実際の生体内の組織でバースト現象やhNCモデルに特有のふるまいを確認しなければなりません。本研究では、先行研究によって得られたサルの造血幹細胞のデータ(Kim et al., 2014)を用いました。その結果、この実験系においてクローンサイズの時系列がバーストを示すこと、クローンサイズの確率分布がhNCモデルの予測に従うことがわかりました。したがって、hNCモデルは机上の空論ではなく、実際の組織が従うモデルである可能性を示すことができました。

今后の展开

　本研究は、既存のモデルを统一する包括的な数理モデルを提唱し、既存の2つのモデルを合体したような现象が存在する可能性を提案しました。今までは主に既存の2つのモデルが有力でしたが、同じ动物や组织に対しても异なるモデルが主张されるというように见通しが悪いものでした。今后、いままで既存のモデルで説明されてきたものも含め、さまざまな组织での検証が进むことによって、干细胞の制御ダイナミクスを一つ高い视座から见渡せるようになることが期待されます。
　また、本研究は数理モデルと生物学の融合としても意义深いものです。こうしたアプローチを用いて异なる组织を定量的に比较することによって、生体组织の统一的理解が発展していくと考えられます。

掲载论文

Asahi Nakamuta, Kana Yoshido ＆ Honda Naoki, Stem cell homeostasis regulated by hierarchy and neutral competition, Communications Biology, 2022
https://doi.org/10.1038/s42003-022-04218-7

参考论文

Kim, S. et al. Dynamics of HSPC repopulation in nonhuman primates revealed by a decade-long clonal-tracking study. Cell Stem Cell 14, 473–485 (2014).

プロジェクトについて

本研究は、JST【ムーンショット型研究開発事業目標2050年までに、超早期に疾患の予測?予防をすることができる社会を実現】【JPMJMS2024-9】、自然科学研究機構生命創成探究センターExCELLS連携研究、学術変革研究領域(B)(No. 21H05170、計画班代表：本田直樹)、日本学術振興会(JSPS)科学研究費助成事業の基盤研究(B)(No.21H03541、代表：本田直樹)、特別研究員奨励費(No. 21J23680、代表：吉戸香奈)の支援を受けたものです。