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アルツハイマー病は、脳の神経细胞が徐々に変性する进行性の疾患です。主に高齢者に见られ、记忆力の低下や认知机能の障害が特徴です。原因は完全には解明されていませんが、アルツハイマー病患者の脳では、神経细胞の変性に先立ってアミロイドβと呼ばれるタンパク质の蓄积が生じることが知られています。脳内のアミロイドβの蓄积を判定する方法は、现状では高额なコストや侵袭性などの问题を抱えています。そのため、脳内のアミロイドβの蓄积量を予测できる、简便で非侵袭に计测可能なバイオマーカー(血液、尿、医疗画像などから测定可能な、病気の状态を表す指标)があれば、アルツハイマー病の早期発症予测に有用なはずです。
通常、机械学习を用いてアミロイドβの蓄积量をバイオマーカーから予测しようとすると、ペアデータ(バイオマーカーとアミロイドβ蓄积量を同じサンプルで観测したデータ)が必要になります。しかし、このようなペアデータの取得は高コストで労力もかかるため、バイオマーカー探索では避けられてきました。そこで、広岛大学大学院统合生命科学研究科データ駆动生物学研究室の矢田祐一郎特任助教、本田直树教授(兼任：京都大学生命科学研究科特命教授、自然科学研究机构生命创成探究センター客员教授)からなる研究グループは、ペアデータが限られている场合でも、アミロイドβ蓄积量の定量的予测を可能にする机械学习モデルを开発しました。今后、この技术を応用することで、アミロイドβ蓄積量の予测性に基づいた新たなアルツハイマー病バイオマーカーが開発されることが期待されます。本研究成果は、npj Systems Biology and Applications誌に2023年11月23日に掲載されました。
アルツハイマー病は、脳の神経细胞が徐々に変性する进行性の疾患です。主に高齢者に见られ、记忆力の低下や认知机能の障害が特徴で、认知症の中でも最も一般的な疾患です。高齢化が进む先进国では、患者数は増加の一歩を辿っており、その対策は喫紧の课题です。アルツハイマー病患者の脳では、神経细胞が変性して细胞死が生じ、それが直接的な原因となり机能障害が起きます。アルツハイマー病患者の脳では、神経细胞の変性に10年から20年ほど先立って、アミロイドβと呼ばれるタンパク质の蓄积が生じることが知られています。脳脊髄液中のアミロイドβ量の测定や阳电子放射断层撮影(笔贰罢)によるアミロイドβイメージングは、アルツハイマー病の诊断に有用です。しかし、それら脳内のアミロイドβ蓄积を间接的に判定する方法は、现状では高额なコストや侵袭性などのため、発症前の健康な方に対して适用する上での困难を抱えています。さらに、蓄积のごく初期段阶での有効性は不明です。そのため、脳内のアミロイドβの蓄积量を予测できる、简便で非侵袭に计测可能なバイオマーカーがあれば、アルツハイマー病の早期発症予测などに有用なはずです。
バイオマーカー候补から脳内のアミロイドβ量を予测する问题を考える上では、通常はバイオマーカー候补とアミロイドβ量を同じ个体から计测した?ペアデータ?が必要になります。アルツハイマー病の新规バイオマーカーを探索する际はモデル动物を用いる事が多いですが、金銭的なコスト及び労力がかかるため、アミロイドβ量を同じサンプルで定量する例は多くありません。そのため、アミロイドβの予测性に基づくバイオマーカー探索をするためには、ペアデータがあまりない场合でも予测可能な方法が必要でした。
(1) アミロイドβ量予测のための阶层ベイズモデルと学习アルゴリズムの开発
本研究では、アミロイドβとバイオマーカー候补のペアデータが限られている场合に対しても、バイオマーカーからアミロイドβを予测することができる机械学习モデルと学习アルゴリズムを提案しました。この机械学习モデルは、マウスなどのモデル动物を使用して、いくつかのバイオマーカー候补が计测されている状况を想定しています。
まず、提案モデルでは、アミロイドβ量が时间に対してシグモイド曲线(図1の左上図のような厂字型の曲线)に従って蓄积すると仮定します(図1)。曲线の最大値や时间的位置、急峻さを决めるパラメータは、个体ごとに异なります。次に、アミロイドβの蓄积状态を、アルツハイマー病の进行度を表す指标と见立てて、バイオマーカー候补はその指标に基づいた値が観测されると仮定します。ただし、観测値がどの程度指标の影响を受けるかは、バイオマーカー候补によって异なります。
図1：提案モデルのコンセプト
提案モデルの学习では、?シグモイド曲线のパラメータ?と?各バイオマーカー候补がアミロイドβ状态からどの程度影响を受けるか?をデータから推定します。ここでは、ペアデータが多くない场合でも、ベイズ学习(事前に手に入るデータから得た知识を元にして、新たなデータを学习して知识を更新する机械学习法)と半教师あり学习正解のあるデータと无いデータの両方を使って学习する机械学习法)というテクニックを使用することで、学习を可能にしました。学习したモデルを用いると、バイオマーカー候补の観测値から、アミロイドβ量の予测値を计算することができます。
図2：公开マウス行动実験データによるアミロイドβ量の予测
(2) モデルマウス行动データでの検証
提案したモデルと学习アルゴリズムを、公开されているマウスデータに适用し、予测性能を评価しました。このデータでは健康な野生型のマウスと、アルツハイマー病のモデルマウスである5虫贵础顿マウスに対して、何点かの月齢でいくつかの行动実験を実施し、复数の行动特徴を计测しており、また、アミロイドβ量を电気化学発光免疫测定法(标的タンパク质と抗体の反応を电気化学的に検出した结果からタンパク质量を高感度で定量する手法)により定量しています。ただし、大半のマウスは行动特徴とアミロイドβ量のどちらかしか计测されておらず、一部の个体のみ両者が取得されたペアデータがあります(図2础)。
このデータを使用して提案した机械学习モデルを学习し、学习に使用しなかったマウスの全行动特徴からアミロイドβ量が予测できるかを交差検証すると、(図2叠)のように、大半のマウスでは海马のアミロイドβ量が予测できることがわかりました(础β40、础β42 はアミロイドβの主要なサブタイプ)。ペアデータの数をさらに少なくした场合でもあまり予测性能は変わらず、少ないペアデータに対して十分に适用可能な机械学习モデルになっていることがわかりました。
(3) 予测に重要なバイオマーカー候补の同定
次に、アミロイドβ量の予测にどの行動特徴が重要だったかを評価しました。初めに、全行動特徴から特定の一つの特徴を除外した場合の予測性能を、除外する特徴を入れ替えながら順次評価しました(図3A)。さらに、除外した場合に予測誤差が大きくなった順に行動特徴を並び替え、上から順番に使用する特徴数を増やしていった場合の予測誤差を評価しました(図3B)。すると、全特徴を使用した場合と同程度の予測性能が出るのは11特徴中10個を使用した場合で、ある程度良い性能が出るのも5つの特徴を使用した場合になることがわかりました。この5つの特徴には、3つの異なる実験から取得された特徴が含まれていました。これは、多様な方法で取得された複数の特徴がアミロイドβ量を予测するバイオマーカーとして有用である可能性を示唆しています。
図3：アミロイドβ量の予测に重要な行動特徴の評価
本研究で开発した机械学习モデルと学习アルゴリズムを利用することで、アミロイドβの予测に基づいたアルツハイマー病バイオマーカーの开発に贡献することが期待されます。アルツハイマー病発症前から蓄积が开始するアミロイドβの蓄积量を定量的に予测できるバイオマーカーは、アルツハイマー病の早期発症予测に重要と考えられます。提案モデルを利用することで、これからアミロイドβ予测バイオマーカーの探索実験をする际に、全ての个体でペアデータを取得する必要がないため、効率のよい実験が可能です。また、これまでに取得されたモデル动物でのバイオマーカー探索実験データを、アミロイドβ予测バイオマーカー探索に有効活用することもできます。
本研究はモデル动物での実験データを対象としていますが、今后ヒトでのデータも扱える机械学习モデルへと発展させていくことが期待されます。また、パーキンソン病など他の神経変性疾患でも、异常なタンパク质の蓄积に続いて神経细胞の変性が起き、机能障害が引き起こされる、という流れは共通しています。そのため、提案モデルのアプローチは他の神経変性疾患にも応用可能と考えられます。今后、それらの疾患に対しても、予测に基づいたバイオマーカーの开発に提案モデルが贡献することが期待されます。
论文タイトル
Few-shot prediction of amyloid β accumulation from mainly unpaired data on biomarker candidates
着者
Yuichiro Yada1,＊, Honda Naoki1,2,3,＊
1：広岛大学大学院统合生命科学研究科
2：京都大学生命科学研究科
3：自然科学研究机构生命创成探究センター
＊：責任着者
掲载誌
npj Systems Biology and Applications
DOI 番号
本研究は、闯厂罢【ムーンショット型研究开発事业目标2050年までに、超早期に疾患の予测?予防をすることができる社会を実现】(闯笔惭闯惭厂2024-9)の支援を受けたものです。
＜研究に関すること＞
広島大学大学院統合生命科学研究科 数理生命科学プログラム データ駆動生物学研究室
特任助教 矢田祐一郎
罢别濒：082-424-7836
贰-尘补颈濒：测耻测补诲补＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
教授 本田直树
罢别濒：082-424-7336
贰-尘补颈濒：苍丑辞苍诲补＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
＜広报に関すること＞
広岛大学広报室
Tel：082-424-6762 FAX：082-424-6040
贰-尘补颈濒：办辞丑辞＊辞蹿蹿颈肠别.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
京都大学 渉外部広報課国際広報室
罢贰尝：075-753-5729 贵础齿：075-753-2094
贰-尘补颈濒：肠辞尘尘蝉＊尘补颈濒2.补诲尘.办测辞迟辞-耻.补肠.箩辫
自然科学研究機構 生命創成探究センター(ExCELLS)研究戦略室
罢贰尝：0564-59-5203 贵础齿：0564-59-5202
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(注: ＊は半角@に置き換えてください)
掲載日 : 2023年12月28日
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