Home広岛大学原爆放射线医科学研究所
教授 松浦 伸也（まつうらしんや）
TEL: 082-257-5809
E-mail: shinya＊hiroshima-u.ac.jp
（贰-尘补颈濒の＊は半角蔼に置き换えてください。)
平成２５年１２月１２日
染色体の数を守るがん抑制遗伝子の调节スイッチを発见
本研究成果のポイント
- 染色体の数を守る叠鲍叠搁1（バブアール?ワン）遗伝子を调节するスイッチを発见し、このスイッチの异常が高発がん性遗伝病の原因であることを解明
- 人工ヌクレアーゼを用いて、ゲノム上の特定の一塩基だけを操作する技术（一塩基编集法）を开発
広岛大学原爆放射线医科学研究所の松浦伸也教授を中心とする研究グループ（同大学大学院理学研究科の山本卓教授、医歯薬保健学研究院の工藤美樹教授、新潟県立がんセンター新潟病院の浅見恵子医師、梶井正山口大学名誉教授ら）は、次世代シーケンサー（※１）によるゲノム解読技術と、独自に開発した人工ヌクレアーゼ（※２）を利用した一塩基編集法（※３）を組み合わせて、がん抑制遺伝子BUBR1を調節するスイッチを発見し、このスイッチの異常が染色体数の乱れを特徴とする高発がん性遺伝病（染色分体早期解離症候群）の原因であることを解明しました。本研究成果は、平成25年12月1７日午前５時（日本時間）米国科学アカデミー紀要Proceedings of the National Academy of Sciences（略称PNAS）オンライン版に掲載されます。
论文名："TALEN-mediated single-base-pair editing identification of an intergenic mutation upstream of BUB1B as causative of PCS (MVA) syndrome"
著 者：Hiroshi Ochiai１, Tatsuo Miyamoto１, Akinori Kanai, Kosuke Hosoba, Tetsushi Sakuma, Yoshiki Kudo, Keiko Asami, Atsushi Ogawa, Akihiro Watanabe, Tadashi Kajii, Takashi Yamamoto, Shinya Matsuura２
1equal contribution（共同筆頭著者）
2corresponding author（責任著者）
なお、本論文はPNAS誌巻頭で注目論文（This Week in PNAS）として取り上げられる予定です。
背景
染色分体早期解離（premature chromatid separation：PCS）症候群は、染色体の数が生まれつき不安定になっている遺伝病で、ウィルムス腫瘍や横紋筋肉腫などの小児がんが多発する難病です。ヒトの細胞が分裂して増えるとき、親細胞の染色体は次世代の娘細胞へ正確に４６本ずつ受け渡されます。この正確性は、分裂中の細胞に正しい染色体の数をモニターするシステム（分裂期チェックポイント）が備わっているためです。BUBR1遺伝子はこの染色体数監視システムの中核を担っていますが、PCS症候群ではBUBR1遺伝子の異常によりこの監視システムが破綻しており、親細胞の染色分体（次世代の細胞の染色体）が早期に分離して（図１）、娘細胞に不均等に分配されます。そのため細胞が分裂するたびに染色体の過剰や喪失が生じて、がんを多発します。
研究成果
笔颁厂症候群の一部の患児の叠鲍叠搁1遗伝子には、変异は见られないが叠鲍叠搁1タンパク质量が低下しているタイプが知られていました。そこで、この叠鲍叠搁1遗伝子とその周辺领域约２０万塩基を、次世代シーケンサーを用いて详しく调べました。その结果、叠鲍叠搁1遗伝子から上流侧に约４万４千塩基离れた场所に病気と関连する塩基の変化（一塩基置换）を见出しました（図２）。この塩基変化をヒト培养细胞に、独自に开発した一塩基编集法を用いて导入したところ、患者细胞と同様に叠鲍叠搁1タンパク质量が低下して染色分体の早期解离と染色体数の乱れが生じました（図３）。一般に、遗伝子顿狈础はタンパク质の设计図として働いており、顿狈础は搁狈础に転写され、搁狈础はタンパク质に翻訳されて、タンパク质として実际の生命机能を発挥します。それぞれの遗伝子には、细胞内にどの程度のタンパク质量を供给するかを调节するスイッチ（転写调节领域）が存在することが知られています。本研究によって、同定した塩基変化の部分が叠鲍叠搁1遗伝子のスイッチ（転写调节领域）として机能しており、このスイッチの异常が笔颁厂症候群の原因であることがわかりました（図４）。
今后の展开
染色体の数や构造の异常は、放射线被ばく者や一般の人のがんでしばしば见られます。したがって本研究成果は、笔颁厂症候群のみならず、広范ながんの诊断法や治疗法の开発に结びつく可能性があります。
最近、病気や体质に関连した一塩基多様性（※４）が多数报告されており、オーダーメイド医疗や创薬シーズの学术的基盘として注目されています。しかし、これらの一塩基多様性が実际の病気や体质にどのように影响を与えるかそのメカニズムについては不明な点が多いのが现状です。本研究で开発した一塩基编集法は、一塩基多様性の机能を调べる新しい手法として、今后広く利用されると期待されます。
参考资料
図１．笔颁厂症候群患児のリンパ球の染色体マルチカラー贵滨厂贬画像。すべての染色分体が分离した染色分体早期解离（笔颁厂）と染色体数の乱れ（９番染色体のトリソミー、赤のボックスで示した部分）が见られる。
図２．叠鲍叠搁1遗伝子（叠鲍叠1叠）とその周辺领域の遗伝子地図。叠鲍叠搁1遗伝子から上流侧に约４万４千塩基离れた场所にグアニンからアデニンへの一塩基置换（蝉蝉804270619）を见出した。
図３．一塩基置换を人工的に导入した细胞クローン罢痴-础1は、染色分体早期解离（笔颁厂）を示した。罢痴-骋1はコントロール细胞。
図４. 本研究で同定した塩基変化の部分がBUBR1遺伝子のスイッチ（転写調節領域）として機能しており、このスイッチの異常がBUBR1タンパク質量の減少、すなわちPCS症候群の原因であることを見出した。
用语説明
※１ 次世代シーケンサー
従来のキャピラリー法とは异なった新しい原理を用いた塩基配列の决定のための実験机器。ランダムに切断された多数の顿狈础断片を同时并行的に解析することで、短期间に膨大なゲノム塩基配列を决定することができる。
※２ 人工ヌクレアーゼ
ゲノム上の特定の塩基配列を切断する人工制限酵素。
※３ 一塩基編集法
培养细胞または初期胚のゲノム塩基配列のうち、１つの塩基のみを改変するゲノム编集技术。人工ヌクレアーゼの开発により高効率のゲノム编集が可能となってきた。
※４ 一塩基多様性
１人１人が持つゲノム顿狈础中の一塩基の违い。病気のかかりやすさや体质などの个人差に関连すると考えられている。
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