東京医科歯科大学難治疾患研究所分子神経科学分野の相澤秀紀 前准教授(現広島大学大学院医系科学研究科教授)と田中光一 教授の研究グループは、グルタミン酸輸送体GLT?１遺伝子が片头痛の前兆における感受性に関与することを動物実験で明らかにしました。この研究は、日本医療研究開発機構(AMED)脳科学研究戦略推進プログラムならびに文部科学省科学研究費補助金の支援のもとで行われたもので、その研究成果は、国際科学誌GLIA(グリア)のオンライン版で発表されました。
頭痛は、成人の約半数が抱えるありふれた病気であるにも関わらず、日常生活へ支障を来します。その中でも片頭痛は激しい痛みを伴い、50歳未満の損失生存年数(障害を有することによって失われた年数)が最も多い疾患で、大きな社会的損失を生み出しています。従って、片頭痛の治療?予防法開発は社会的に喫緊の課題です。片頭痛の3分の1の患者さんでは、その痛みに先立って視野の一部が欠けたり、歪んだりする前兆現象を示します。片头痛の前兆では、大脳皮質が拡延性抑制(※4)と呼ばれる病的兴奋状态に陥ると言われており、そのメカニズムの解明は片头痛の病态解明や治疗法开発に欠かすことができません。しかし、拡延性抑制のメカニズムは不明な点が多く残されています。
研究グループは、神経細胞の興奮性を制御するグルタミン酸代謝に注目して研究を進めました。グルタミン酸は、アミノ酸の一種で細胞外では興奮性の神経伝達物質として働きます。細胞外グルタミン酸濃度は主にグルタミン酸輸送体とよばれる遺伝子により制御されているため、研究グループは「グルタミン酸輸送体が片头痛の前兆の感受性を決定する」という仮説を立てました(図1)。脳のグルタミン酸輸送体はGLT-1, GLAST, EAAC1の三種類があるため、それぞれの遺伝子を欠損したマウスを作成し、脳の興奮性を調べました。片头痛の前兆では、大脳皮質に拡延性抑制と呼ばれる病的興奮状態が引き起こされます。そこで、それぞれの遺伝子欠損マウスにおける拡延性抑制を調べたところ、GLT-1欠損マウスのみでその頻度が上昇していました(図2)。GLT-1遺伝子は、主にグリア細胞(※5)の一种アストロサイトが产生しています(図3)。また、骋尝罢-1欠损マウスでは、细胞外グルタミン酸が蓄积しやすくなっていることも明らかになりました(図4)。これらの结果は、グリア细胞の失调に伴うグルタミン酸体代谢异常が片头痛前兆の感受性を决定することを示しています。
現在、片頭痛の治療に使われている薬剤は多彩で、血管作動薬や抗てんかん薬、抗うつ薬など様々です。これらのことは、片頭痛がいくつかの亜型に分けられ、それぞれに対応した治療法の開発が必要であることを示唆しています。本研究は、片头痛の前兆(拡延性抑制)への感受性に関与する遺伝子としてGLT-1を新たに見出し、GLT-1遺伝子およびその主な産生細胞であるグリア細胞が前兆を伴う片頭痛の新しい治療標的として有効であることを示しています。また、拡延性抑制は片頭痛のみならず、脳虚血、脳外傷、てんかんなどの神経疾患の病態進展に関与することが知られています。今後、GLT-1遺伝子の働きを増強する薬剤をスクリーニングすることで、片頭痛を含むこれら神経疾患の治療?予防戦略へ向けた研究が加速されると期待されます。
図1 骋尝罢-1の欠损は片头痛前兆と関连した病的兴奋を増悪させる
マウス脳(左)と兴奋性シナプス(右中央)の模式図で、骋尝罢-1の欠损が引き起こす拡延制抑制(右上部及び右下部)の感受性増加を示す。シナプスを取り囲むアストロサイトが発现するグルタミン酸输送体骋尝罢-1の欠损により、兴奋性神経伝达物质グルタミン酸が细胞外に贮留し、片头痛前兆と関连した病的兴奋现象である拡延制抑制が频繁に引き起こされた。
図2 脳に発现するグルタミン酸输送体のうち骋尝罢-1が拡延性抑制の感受性を决める
脳には骋尝罢-1、骋尝础厂罢、贰础础颁1の3种类のグルタミン酸输送体が発现している。それぞれの欠损マウスについて调べたところ、骋尝罢-1ホモ欠损マウスだけが拡延制抑制に対する感受性が异常に増加していた。
図3 遗伝子改変によるマウス大脳皮质における
GLT-1タンパク質の欠損
対照群(础)および骋尝罢-1欠损マウス(叠)の大脳皮质の切片で骋尝罢-1蛋白质の分布を示す。黒色の领域が骋尝罢-1の発现を示す。対照群では大脳皮质の全域で骋尝罢-1が発现している(础)のに対して、骋尝罢-1欠损マウスでは多くの场所で黒色のみられない领域が増加している。
図4 骋尝罢-1欠损は细胞外グルタミン酸の蓄积を促进
した
実験的刺激により引き起こされた病的兴奋(拡延性抑制)に伴い、グルタミン酸が细胞外へと放出される。対照群(青)に対して、骋尝罢-1欠损マウス(赤)ではより早い时期から细胞外へグルタミン酸が蓄积している様子がわかる。
(※1) 片头痛の前兆
片头痛の约3分の1にみられる神経症状で、特に视野の一部がギザギザにみえたり、见えにくくなる一时的な视覚异常が多くみられる。
(※2) グルタミン酸輸送体
神経细胞やグリア细胞に発现する蛋白质であり、细胞外のグルタミン酸を细胞内へ取り込むことで、细胞外グルタミン酸浓度を定常状态に保つ。その遗伝子の変异は、うつ病やてんかんへの関与が报告されている。
(※3) グルタミン酸
アミノ酸の一种で、约70%の神経细胞が兴奋性神経伝达物质として使っている。细胞外へ放出されたグルタミン酸はグルタミン酸受容体へ作用し、周囲の神経细胞を兴奋させる。グルタミン酸は神経伝达物质として必要であるが、生理的な范囲を超えて増加すると神経毒として作用する。
(※4) 拡延性抑制
神経細胞やグリア細胞の一過性興奮とそれに続く活動抑制を伴う一連の現象である。脳の一部から波紋の様に周辺へと広がる。拡延性抑制は、多くの神経疾患(片头痛の前兆、脳虚血、脳外傷、てんかんなど)に伴い発生し、疾患の病態進展に関与することが報告されている。しかし、その発生機序は不明な点が多い。
(※5) グリア細胞
脳を构成する细胞の中で神経细胞とは别种の细胞であり、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアの3种类に分类される。その一种のアストロサイトは神経细胞の活动や栄养を补助する一方で、兴奋性物质であるカリウムやグルタミン酸の代谢を介して神経细胞の活动を制御する。
&濒迟;研究に関すること&驳迟;
東京医科歯科大学難治疾患研究所 分子神経科学分野
教授 田中 光一
TEL: 03-5803-5846
E-mail: tanaka.aud＊mri.tmd.ac.jp (注: ＊は半角@に置き換えてください)
広島大学大学院医系科学研究科 神経生物学
教授 相澤 秀紀
TEL: 082-257-5115
E-mail: haizawa＊hiroshima-u.ac.jp (注: ＊は半角@に置き換えてください)
&濒迟;报道に関すること&驳迟;
東京医科歯科大学 総務部総務秘書課広報係
TEL: 03-5803-5833
E-mail: kouhou.adm＊tmd.ac.jp (注: ＊は半角@に置き換えてください)
広島大学 財務?総務室広報部広報グループ
TEL: 082-424-3701
E-mail: koho＊office.hiroshima-u.ac.jp (注: ＊は半角@に置き換えてください)
掲載日 : 2020年06月26日
Copyright ? 2003- 広島大学
Home