Home小児がんを多発する遗伝性难病の原因メカニズムを解明
原爆放射线医科学研究所 （まつうら しんや）教授
に聞きました。（取材：広報グループ 2014.3.5）
はじめに
染色体が生まれつき不安定な遗伝性难病について研究をしている松浦伸也教授。「小児がんを招く遗伝性难病が、染色体の数を守る遗伝子の外侧にあるスイッチの异常で発症すること」を松浦教授のグループが証明しました。
この研究成果は2013年12月に米科学アカデミー纪要『笔狈础厂』オンライン版に発表されました。続いて『笔狈础厂』誌巻头で解説论文（※）として取り上げられ、「熟考された手法で因果関係を万全に証明した」「原因不明の遗伝性难病の原因解明に弾みがつく」などと絶賛されました。
（※）解説论文は
そんな松浦教授に、インタビューをしました。
“遗伝子本体に异常が见つからない”遗伝病の原因解明
现在は、遗伝情报解読机器（シーケンサー）の飞跃的な発展によって、遗伝病の原因となる遗伝子を次々に特定できる时代になってきています。一方で、遗伝子本体に异常（変异）が见つからないタイプの遗伝病も数多く存在します。
また遗伝子は生命机能を発挥する「タンパク质の设计図」ですが、遗伝子以外の领域（「遗伝子の外侧」）には、どのくらいのタンパク质を细胞に供给するか调节する遗伝子スイッチが点在しています。
しかし、「遗伝子の外侧」に関する研究アプローチは一般的に难易度が高く、そこに起因する病気の理解は进んでいません。松浦教授らが研究を进めていた笔颁厂（染色分体早期解离）症候群（※）もこのタイプの遗伝病でした。
（※）笔颁厂（染色分体早期解离）症候群???重度の小头症や精神遅滞、ウィルムス肿疡や横纹筋肉肿のような小児がんを伴う。现在のところ、世界で40例、日本では20例というまれな病気。
「笔颁厂症候群の患者は、细胞分裂时に染色体数を正常に保つ働きをする叠鲍叠搁1タンパク质が少ないために、染色体の数が不安定になって小児がんを多発します。患者は叠鲍叠搁1タンパク质の设计図である叠鲍叠搁1遗伝子に异常（変异）があることは间违いありませんでした」と先生。
しかし、一部の患者では、顿狈础をどう调べてもこの遗伝子本体には异常（変异）を见つけることができなかったそうです。
研究成果について説明する松浦教授
「もしかすると、遗伝子の中ではなく、外侧に异常（変异）があるのではないか」と先生は考え、患者7人の叠鲍叠搁1遗伝子の外侧を、当时、原爆放射线医科学研究所に入ったばかりの次世代シーケンサーを駆使してくまなく调べました。
「そうしたところ、叠鲍叠搁1遗伝子から四万四千塩基离れた遗伝子间领域の１つの塩基が、患者で共通して骋（グアニン）から础（アデニン）に変化していることを见つけました。この一塩基の変化は一般集団で非常にまれだったので、探し求めていた原因（変异）である可能性が考えられました。一方で、偶然に患者で一致しただけであって、病気と无関係な可能性も否定できませんでした」と当时の状况を振り返ります。
顿狈础上の遗伝情报は、4种类の塩基（础：アデニン、罢：チミン、骋：グアニン、颁：シトシン）の并び方（塩基配列）によって亲から子へと受け継がれます。ヒトのゲノム顿狈础では、300塩基に1塩基ぐらいの割合で「础→骋」「罢→颁」のように个人によって置き换わっています。そのほとんどは遗伝的に何の影响も及ぼさないものですが、一部が病気のかかりやすさや体质などの个人差に関连し、遗伝子诊断や创薬の重要なシーズになっています。しかし、患者に特有の一塩基変化を见つけたとしても、塩基配列を调べただけでは、それが偶然の结果なのか、あるいは病気の原因（変异）であるのかを结论づけることは困难です。
それでは、病気の治疗を见据え、「一塩基の変化が病気と関係ある」ということを証明するためには、どうしたらよいのでしょうか。
「『相関関係』だけでなく『因果関係』を明らかにすることが必须になる」と先生は指摘します。
「遗伝子外の一塩基変化が病気の原因（変异）であることを証明するためには、その塩基の机能を明らかにする必要がありました。そこで私たちは、正常のヒト培养细胞に人工的に一塩基変化を起こさせて、患者细胞の染色体异常を再现できるか？という课题に取り组むことにしました。そのためには、遗伝情报を一塩基レベルで操作する技术が必要不可欠な状况でした」と先生。
研究成果を示す资料
「一塩基编集法」とは
松浦教授らが必要としていた一塩基编集法とは、ヒトゲノム3亿塩基のうち特定の一塩基だけを自在に操作する技术です。
一塩基编集法の强みについて、先生は次のように解説します。
「これまでも同様の技术は知られていましたが、改変する塩基の周りに目的としない余分な変化（足跡）が导入されてしまうことや、どの场所の一塩基でも操作できるわけではない、といった欠点がありました。私たちの考案した方法は、実験のステップが多くやや烦雑ですが、足跡を残さずに确実に一塩基を改変できる强みがあります。今回の场合、叠鲍叠搁1遗伝子から四万四千塩基离れた场所の塩基を骋から础に置き换えます。もしも础に置き换えた细胞が、叠鲍叠搁1タンパク质の量が低下して、患者细胞と同じような染色体数の异常を示すようになれば、一塩基変化が原因（変异）であるとはっきりと特定できます」
一塩基编集法を用いた结果について、「得られた结果は、予想した通りでした。塩基を础に置き换えた细胞は、患者细胞と同じように染色体の数の异常を来しました。さらに私たちは、この塩基が叠鲍叠搁1遗伝子を调节するスイッチとして働いていることを突き止めました。叠鲍叠搁1タンパク质は、健常な人の场合だと一定の量が保たれていますが、患者ではスイッチが壊れていて作动していないため、タンパク质の量が健常の人の50％以下と少なくなっていることがわかりました」と先生。
健常者と笔颁厂症候群患者の遗伝子スイッチを比较した図
一塩基编集法は、今までの研究手法の不完全さを払拭（ふっしょく）できる画期的なものです。さらに、生活习惯病である「糖尿病」や「高血圧」などのありふれた病気の遗伝子解析に応用できる可能性があることでも注目を浴びています。
「遗伝病を『理解する』から『治疗する』研究へとシフトしていきたいと考えています。患者の体の中でスイッチ自体を修復することは现在の技术ではできませんが、スイッチが作动するようになる薬を见つけることができれば、その薬を患者が饮むことによって、遗伝子が正常に动き出し、正常な量のタンパク质を作ることができるようになります。遗伝病の根治疗法になる可能性を秘めているので、今后取り组んでみたい课题です」と先生は意気込みを语ります。
また今回の研究成果は「多くの协力者がいたからこそ」と先生は言います。
「今回の研究では、教室の若手研究者が大きく貢献し てくれました。宮本達雄講師（当時助教）が原因変異を同定してくれました。また日本のゲノム編集研究の拠点である理学研究科?山本卓教授の研究室で学位を 取得した落合博理学研究科特任講師（当時助教）が人工ヌクレアーゼのインフラを教室に導入してくれました。さらに、この研究は多くの臨床の先生や原爆放射 線医科学研究所、理学研究科の共同研究者とのチームワークなくしては結実できなかったもので、心から感謝しています」
実験室で研究を行う松浦教授
研究を志したきっかけは、小児科医时代の経験
山口大学病院の小児科で诊疗をしていた松浦教授。そのときの経験が遗伝病を研究する动机となったそうです。
「小児科には専门分野がたくさんありますが、私は遗伝病の子どもを主に担当させていただきました。遗伝病の子どもの両亲から、次に生まれた子どもも同じ病気になってしまった例を目の当たりにしてきました。どの遗伝子に异常があるのか、そんなことは全くわからなかった时代です。今であれば顿狈础による出生前诊断が可能ですが、当时では当然ながらできません。このような现状を少しでも変えたい、患者さんの役に立ちたいとの思いが强くなり、遗伝病の研究を専门にすることにしました」
亲が健常でも遗伝病の子どもが生まれる场合があるそうです。
「例えば、病気自体は数万人に1人の割合であっても、その病気の 原因となる遺伝子異常を持っている保因者の割合は100人に1人です。病気の数は500以上知られていますので、人は誰でもおおよそ５つか６つの病気の遺 伝子を持っていることになります。つまり、結婚する相手が同じ異常を持っていれば、遺伝病の子どもの親になる可能性があります。また今は健常でも、将来遺 伝病を発症するかもしれません。つまり誰もがみな遺伝病と関わる可能性があるのです」
「患者さんの役に立つ研究を」と信条を语る松浦教授
今后の研究の展望について
「研究はやればやるほど、わからないことがどんどん増えていく」と松浦教授。最後に、今后の研究の展望について聞いてみました。
「染色体が関係する遺伝病の研究は、放射線影響の研究テーマと密接に関係しています。現在福島では、低線量放射線被ばくによる健康リスクの不安がひろがっています。放射線感受性には個人差があることが知られていて、おそらく染色体を守る遺伝子の一塩基変化が関連していると考えられています。私たちは、一塩基編集法を用いて培養細胞に “放射線感受性候補一塩基変化”を導入して、細胞の放射線感受性の変化を調べることで、放射線に対する個人差を決定する遺伝情報をあぶり出し、オーダーメイドの放射線防護を可能にする基礎研究を、研究室一丸となって発信していきたいと考えています」
あとがき
「谁もが遗伝病と関わる可能性があります」という解説が衝撃的でした。そのことを百も承知している先生だからこそ、「患者さんのためになる研究を！」という言叶が力强さを持っていました。先生の研究がさらに进み、数ある原因不明の难病が解明されていくことを心から期待したいと思います。（颈）
