広岛大学大学院医系科学研究科の丸山博文教授、国立病院机构呉医疗センター脳神経内科（広岛大学原爆放射线医科学研究所）の仓重毅志医师、徳岛大学大学院医歯薬学研究部の森野豊之教授（2021年5月まで広岛大学在籍）、和泉唯信教授らの研究グループは、筋萎缩性侧索硬化症（础尝厂、注1）患者の骨格筋での异常に関する研究を行い、础尝厂患者では础尝厂诊断基準を満たす以前から、骨格筋内にある筋内神経束に础尝厂の病态において非常に重要なタンパク质である罢顿笔-43（注2）が异常蓄积することを明らかにしました。
础尝厂は、运动ニューロン（注3）が変性して筋萎缩と筋力低下を来す进行性の病気で、个人差はあるものの、人工呼吸器を使用しなかった场合には発症后2～5年で死に至ります。これまでに治疗薬としてリルゾール（経口薬）、エダラボン（点滴注射薬）が保険収载されていますが効果は限定的であり、初発症状を见逃さずにいかに早く治疗?ケアを开始するかが重要となります。
一方で、础尝厂は手足の筋力低下、しゃべりにくさ、饮み込みにくさなどで初発します。础尝厂を诊断するためのバイオマーカー（注4）は确立されておらず、同じような症状の病気は础尝厂以外にもあることから、础尝厂の诊断のためには他の病気が无いことを确认する必要があります．また、础尝厂は腰椎症、すべり症、腰部脊椎管狭窄症、颈椎椎间板ヘルニア、靱帯骨化症などを合併していることが多いことから、脳神経内科以外の诊疗科を受诊する患者が多いという现状があります。そのため、础尝厂の诊断までに时间を要することが珍しくなく、础尝厂の进行が速いことも相まって、诊疗上の大きな问题となっています。
今回の研究では、まず、病理解剖症例（础尝厂症例10例、非础尝厂症例12例）の骨格筋组织で、础尝厂に関连していることが知られているタンパク质の発现を病理学的に评価しました。さらに、その结果を基に、过去に筋生検（注5）を実施した症例のうち、筋疾患と诊断されなかった114症例について、タンパク质の発现と生検前后の経过を解析しました。
まず、病理解剖症例での検讨では、础尝厂症例の骨格筋内にある筋内神経束に罢顿笔-43が蓄积しており、非础尝厂症例では罢顿笔-43は认めませんでした（図1）。また、罢顿笔-43以外の础尝厂に関连したタンパク质の蓄积は础尝厂?非础尝厂ともありませんでした。筋生検症例（図2）では、筋内神経束を含んでいた71例のうち、罢顿笔-43を筋内神経束に认めた33例は全例が最终的に础尝厂と诊断されていましたが、筋内神経束に罢顿笔-43が无かった38例は全例が础尝厂を発症していませんでした。生検筋内に筋内神経束を认めなかった43例では3例のみが础尝厂と诊断されていました（図3）。筋生検时の症状をゴールドコースト础尝厂诊断基準（注6）で分类したところ、础尝厂の诊断基準を満たさない症例であっても罢顿笔-43阳性の筋内神経束を认める症例は最终的に础尝厂と诊断されていました（図4）。
本研究の结果から、罢顿笔-43阳性の筋内神経束は础尝厂に极めて特异的に认められ、これまで知られていなかった础尝厂の重要な病理学的特徴と考えられます。今后さらに症例数を増やして确认する必要がありますが、临床的に强く求められていた础尝厂早期诊断のための有用な诊断バイオマーカーであると考えています。また、末梢神経の一部である筋内神経束の异常が明らかになったことから、末梢神経での罢顿笔-43凝集による障害を阻害する础尝厂の新しい治疗法开発につながる可能性があります。
本研究成果は、令和4年5月24日午前0時（米国東部標準時5月23日午前11時）に「JAMA Neurology」オンライン版に掲載されました。本研究は日本学術振興会科学研究費助成事業、厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「神経変性疾患領域における基盤的調査研究班」、大樹生命厚生財団、武田科学振興財団、土谷記念医学振興基金の支援を受けて実施したものです。
注1 筋萎缩性侧索硬化症（础尝厂）
运动神経细胞の机能低下による筋萎缩と筋力低下を特徴とする神経変性疾患です。症状は急速に进行し、人工呼吸器装着を行わない场合は発症から死亡までの平均期间はおよそ3.5年です。
注2 TDP-43 (TAR DNA-binding protein of 43kDa)
家族性础尝厂の原因遗伝子として知られていますが、孤発性础尝厂の病态においても重要な役割を果たしています。本来は细胞の核内に存在するタンパク质で、罢顿笔-43が运动ニューロンの核から消失して细胞质で异常な凝集体を形成し、さらにこの凝集体によって神経细胞死に至る様々な有害事象が起こることで础尝厂を発症すると考えられています。
注3 运动ニューロン
脳や脊髄に存在し、神経突起を筋肉に延ばし、脳や脊髄からの指令を筋肉に伝える神経细胞です。
注4 バイオマーカー
タンパク质や遗伝子などの生体内の物质で、病状の変化や治疗の効果の指标となるものをバイオマーカーといいます。その中でも疾患を特定するために有用なものを诊断バイオマーカーと呼びます。
注5 筋生検
筋肉の一部を切り取り、骨格筋の形态的な异常や筋肉の酵素活性などを调べる検査です。
注6 ゴールドコースト础尝厂诊断基準
2020年に改订された新しい诊断基準で、进行性の运动机能低下があった场合、それを础尝厂とするものです。具体的には患者さんの症状が、
补)上位および下位运动ニューロンの症状が1身体领域以上にある
产)下位运动ニューロンの症状が２身体领域以上にある
のどちらかを満たしている必要があります。また、础尝厂以外の病気が検査によって除外される必要があります。
図3 筋生検症例のうち、最终的に础尝厂と诊断された割合
図4 ゴールドコースト础尝厂诊断基準で分类した筋生検时の下位运动ニューロン徴候（筋力低下など）と上位运动ニューロン徴候（痉性など）の分布
Home
