平成２２年１２月１４日
科学技术振兴机构（ＪＳＴ）
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広 島 大 学
（社会連携?情報政策室 広報グループ）
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自闭症モデルマウスで発达期のセロトニン异常を発见
（治疗法开発への贡献に期待）
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ＪＳＴ 課題解決型基礎研究の一環として、広島大学 大学院医歯薬学総合研究科の内匠（たくみ） 透 教授らは、自閉症ヒト型モデルマウスを使った研究で、発達期にセロトニン異常が生じていることを発見しました。 自閉症に見られる社会性の行動異常は、臨床のデータなどからセロトニンとの相関関係があると知られていましたが、原因はほとんど分かっておらず、診断や治療法の開発のために、その病態解明が望まれていました。内匠教授らはこれまでに、染色体工学の手法を用いて、ヒト１５番目の染色体の一部に相当する領域 が重複した、ヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重複モデルマウス注１）の作製に成功しています。このマウスは、社会性の行動異常をはじめとする自閉症行動を示すだけでなく、自閉症の原因である染色体異常をヒトと同じように持つ世界初の自閉症ヒト型モデルマウスです。 本研究グループは今回、この自閉症ヒト型モデルマウスで脳内の異常を詳しく調べたところ、発達期において脳内のセロトニン濃度が減少していることを発見 しました。また、神経細胞におけるセロトニンシグナルの異常もあることから、発達期におけるセロトニンの異常が社会性行動異常の原因となる可能性を明らかにしました。 この研究成果は今后、自闭症に対するセロトニン系を中心とした治疗法の开発につながるものと期待されます。 本研究成果は、２０１０年１２月１５日（米国東部時間）発行のオンライン科学雑誌「ＰＬｏＳ ＯＮＥ」に掲載されます。 |
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本成果は、以下の事业?研究领域?研究课题によって得られました。 戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（ＣＲＥＳＴ） 研究领域：「精神?神経疾患の分子病态理解に基づく诊断?治疗へ向けた新技术の创出」 ＪＳＴはこの领域で、少子化?高齢化?ストレス社会を迎えた日本において社会的要请の强い认知?情动などをはじめとする高次脳机能の障害による精神?神経疾患に対して、脳科学の基础的な知见を活用し、予防?诊断?治疗法などで新技术の创出を目标にしています。 上記研究課題では、研究代表者らが最新の染色体工学的手法を用いて開発した自閉症ヒト型モデルマウスをはじめとする発達障害モデルやリズム障害モデルを通して病態解明を行うとともに、数理モデル解析に基づく非侵襲診断法の開発、環境要因を含めた治療法の基盤開発など、精神行動異常疾患の統合研究を目指しま す。 |
自闭症は社会性行动异常を伴う精神疾患で、その病因はほとんど分かっていません。临床のデータなどから自闭症とセロトニンとの相関関係があることは知られていましたが、これまでヒト自闭症の的确な动物モデルが存在しなかったため、病因の解明が难しい状况でした。
ヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重复は、自闭症患者に见られる染色体の异常として最も频度の高いものですが、内匠教授らは昨年、最新の染色体工学の手法を用いてヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重复モデルマウスの作製に成功しました（図１）。このマウスは、社会性の行动异常をはじめとする自闭症行动を示すだけでなく、自闭症の原因である染色体异常をヒトと同じように持つ世界初の自闭症ヒト型モデルマウスです。
この自闭症ヒト型モデルマウスにより、自闭症の病态解明を行うことができる状况になりました。
本研究グループは今回、この自闭症ヒト型モデルマウスを用いて、その行动と神経化学的解析を行いました。
行动解析に関しては、すでに発表した社会性行动异常注２）の他に异常行动が见られないかを明らかにするために、さらに别の行动解析を行いました。例えばオープンフィールドテストでは、部屋の中央にいる时间が短いなど（図２）、新しい环境に対する不安の上昇、探索行动の低下などの新たな异常を见いだしました。未経験の状况に対応する困难さや兴味を持つ対象の狭さは、ヒト自闭症でも见られる症状として知られています。今回の行动解析により、モデルマウスがヒト自闭症の症状を再现することが、より强く支持されます。
加えて、神経化学的解析として高速液体クロマトグラフィーによる成体脳各部位（小脳、中脳、嗅球、大脳皮质、桥（きょう）注３）?延髄）の神経伝达物质であるセロトニンやドーパミンなど（モノアミン注４））の测定を行ったところ、小脳、中脳でセロトニンの减少を见いだしました。また、１～３週齢といった発达期の脳各部位（小脳、大脳皮质、海马、视床下部、中脳、桥）を用いた同様の测定により、全ての脳领域でセロトニンが减少し、桥でドーパミンが増加していることが分かりました（図３）。染色体の１５ｑ１１－ｑ１３重复によりセロトニンが减少することを明らかにした今回の成果は、今后、自闭症とセロトニンとの因果関係を探る上で重要な结果です。
その他、行动や神経化学的解析结果では、现在抗うつ薬として临床でよく用いられるＳＳＲＩ注５）の作用部位であるセロトニントランスポーターを持たないマウスと自闭症ヒト型モデルマウスとが非常によく似た行动やセロトニン量?ドーパミン量の异常を示すことも分かりました。重复させている染色体の部分にはさまざまな遗伝子が存在するため、いずれの遗伝子が自闭症ヒト型モデルマウスの异常行动の原因であるかについては今后の课题ですが、セロトニンが减少したマウスと非常によく似た行动が见られたという结果は、自闭症ヒト型モデルマウスで见られる行动异常がセロトニンの异常に起因することを强く支持するものです。
自闭症ヒト型モデルマウスを用いた今回の成果によって、このモデルマウスがヒト自闭症によく似た行动を取るとともに、発达期のセロトニン异常が発生することを明らかにしました。これらの结果は、染色体异常と自闭症およびセロトニンとの因果関係を明らかにし、自闭症の病态解明に大きく贡献するものです。加えて、セロトニンに着目した自闭症の治疗薬开発や、モデルマウスを利用した治疗法开発につながるものと期待されます。
図１ ヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重複モデルマウス
ヒト１５番染色体（左）、マウス７番染色体（中央）、ヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重复モデルマウスが持つ染色体（右）の模式図。ヒト１５番染色体に相当する部分は、マウスでは７番染色体上に存在することがゲノム解析で明らかになっている。染色体上の领域は、染色体番号と特定の染色试薬で染色した场合の縞状のパターンを表す番号で记述される。ヒト１５番染色体のｑ１１からｑ１３までの部分に相当する部分をマウス７番染色体上で重复させることにより、モデルマウスを作製した。
図２ オープンフィールドテストの結果
図は、マウスの滞在时间を色で表している。中心にいた时间は、野生型マウスに比べてヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重复モデルマウス（７番染色体重复マウス）の方が少ない（＊＊Ｐ＜０．０１）。
図３ 高速液体クロマトグラフィーによる脳内各部位（１～３週齢）におけるセロトニン、ドーパミンの量（＊ｐ＜０．０５）
ヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重复モデルマウス（７番染色体重复マウス）では、大脳皮质、视床下部、中脳、小脳、海马、桥、延髄のいずれでも１～３週齢で有意にセロトニン量が减少していた。これに対してドーパミン量は、桥と延髄を含む试料で有意に増加していた。
注１）ヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３重复モデルマウス
ヒト染色体１５ｑ１１－ｑ１３领域に相当する、マウス７番染色体の一部を重复させたモデルマウス。
注２）すでに発表した社会性行动异常
自閉症ヒト型モデルマウスでは、近くにいる他のマウスに対する反応性が低下する、学習した反復行動を繰り返すなどの行動異常を報告している（Ｃｅｌｌ １３７：１２３５－１２４６、２００９）。
注３）桥
大脳、小脳、脳干から构成される脳のうち、脳干（大脳の下部?小脳の腹侧に位置し、脊髄につながる部分）に含まれ、延髄に隣接している。颜面神経などの脳神経が出る部分であるほか、大脳から小脳に运动を制御する出力を伝える経路も存在する。
注４）モノアミン
１个のアミノ基を持つ、アミン化合物のこと。脳内で神経伝达物质として働くモノアミンとして、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリンなどが知られている。
注５）ＳＳＲＩ
セロトニン再取り込み阻害剤で、抗うつ薬として临床で频繁に使われている。神経细胞の细胞膜上に存在するセロトニントランスポーターによるセロトニンの神経细胞への取り込みを阻害するため、结果としてシナプス间隙のセロトニン浓度を上昇させる。セロトニントランスポーターを欠失させたマウスの脳では、セロトニンが减少することが知られている。
“Decreased exploratory activity in the model mouse for 15q duplication syndrome; implication in disturbance of serotonin signaling.”
（１５ｑ重复症候群モデルマウスにおける探索行动の低下：セロトニンシグナルの障害が示唆される）
＜研究に関すること＞
内匠 透（タクミ トオル）
広島大学 大学院医歯薬学総合研究科 教授
〒734-8553 広島県広島市南区霞１－２－３
Tel：082-257-5115 Fax：082-257-5119
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＜ＪＳＴの事业に関すること＞
長田 直樹（ナガタ ナオキ）
科学技術振興機構 イノベーション推進本部 研究領域総合運営部
〒102-0075 東京都千代田区三番町５ 三番町ビル
Tel：03-3512-3524 Fax：03-3222-2064
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※＠は半角蔼に置き换えてください
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