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筋萎缩性侧索硬化症の新规原因リピート伸长を同定

本研究成果のポイント

　リピート伸长病はゲノム顿狈础の繰り返し配列が长くなることが原因となる疾患です。筋萎缩性侧索硬化症(础尝厂)の一部がリピート伸长病であることが知られていましたが、今回新たに尝搁笔12遗伝子の5’非翻訳领域の颁骋骋リピート伸长が础尝厂の原因となることを発见しました。
健常人では通常10から20リピートである颁骋骋リピートが61から100リピートに伸长すると础尝厂を引き起こし、100リピート以上では眼瞼下垂、外眼筋麻痺等といった症状がみられる眼咽头远位型ミオパチーを発症させる分子メカニズムの违いを明らかにしました。
この研究成果は、础尝厂の病态の一端を明らかにし、新たな治疗法の开発につながることが期待されます。

概要

　広島大学原爆放射線医科学研究所分子疫学研究分野 川上秀史教授、久米広大准教授、独立行政法人国立病院機構呉医療センター脳神経内科 倉重毅志医長、関西医科大学iPS?幹細胞応用医学講座 六車恵子教授らの研究グループは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の新規原因としてLRP12遺伝子の5’非翻訳領域のCGGリピート伸長変異を同定しました(注1)。このリピートが100リピート以上の時、眼咽頭遠位型ミオパチー (OPDM, 注2)を引き起こすことは知られていましたが、ALS患者では61から100リピートとOPDMより短いリピート伸長を認めました。ALS患者由来のiPS細胞(注3)から分化させた運動神経では、より多くのRNA foci(注4)が形成され、ALSの病理学的特徴であるリン酸化TDP-43の細胞質内局在を認めました。一方、OPDM患者由来の運動神経では、リン酸化TDP-43の異常局在を認めず、OPDM患者の筋でMBNL1とRNA fociの共局在を認めました。以上より、CGGリピート長の違いが、異なる分子機序によってALSとOPDMの原因となることが明らかになりました。本研究によりALSの病態の一端が明らかとなり、新規治療法の開発につながることが期待されます。
なお本研究は、東北大学大学院医学研究科神経内科学分野 青木正志教授、徳島大学臨床神経科学 和泉唯信教授、同遺伝情報医学 森野豊之教授他との共同研究として行われました。
　本研究成果は、日本時間2023年6月20日（火）午前1時に、学術誌「American Journal of Human Genetics」に掲載されました。

掲载论文

  • タイトル：CGG repeat expansion in LRP12 in amyotrophic lateral sclerosis
  • 著者：Kodai Kume1*, Takashi Kurashige2*, Keiko Muguruma3*, Hiroyuki Morino1,14, Yui Tada1, Mai Kikumoto1,4, Tatsuo Miyamoto5,15, Silvia Natsuko Akutsu5, Yukiko Matsuda1, Shinya Matsuura5, Masahiro Nakamori4, Ayumi Nishiyama6, Rumiko Izumi6, Tetsuya Niihori7, Masashi Ogasawara8, Nobuyuki Eura8, Tamaki Kato9, Mamoru Yokomura9, Yoshiaki Nakayama10, Hidefumi Ito10, Masataka Nakamura11, Kayoko Saito9, Yuichi Riku12, Yasushi Iwasaki12, Hirofumi Maruyama4, Yoko Aoki7, Ichizo Nishino8, Yuishin Izumi13, Masashi Aoki14, Hideshi Kawakami1**

    *共同笔头着者、**责任着者
    １：広岛大学原爆放射线医科学研究所分子疫学研究分野
    ２：独立行政法人国立病院机构呉医疗センター脳神経内科
    ３：関西医科大学颈笔厂?干细胞応用医学讲座
    ４：広岛大学大学院医系科学研究科脳神経内科学
    ５：広岛大学原爆放射线医科学研究所放射线ゲノム疾患研究分野
    ６：东北大学大学院医学研究科神経内科学分野
    ７：东北大学大学院医学研究科遗伝医疗学分野
    ８：国立精神神経医疗研究センター神経研究所疾病研究第一部
    ９：东京女子医科大学遗伝子医疗センター
    10：和歌山県立医科大学脳神経内科
    11：関西医科大学神経内科学讲座
    12：爱知医科大学加齢医科学研究所神経病理部门
    13：徳岛大学大学院临床神経科学分野
    14：徳岛大学大学院遗伝情报医学分野
    15：山口大学大学院分子细胞生理学讲座
    ?掲載雑誌：American Journal of Human Genetics online
    ?DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.05.014

背景

　础尝厂は、运动神経の変性により、四肢の筋力低下、构音障害、嚥下障害、呼吸筋麻痺をきたす神経変性疾患です。これまでに30个以上の原因遗伝子が报告されていますが、これらの原因遗伝子変异を持っていない础尝厂患者は多く、まだ同定されていない原因遗伝子は多く存在すると考えられています。また础尝厂の病理学的な特徴であるリン酸化罢顿笔-43の细胞质局在は病态の中心とされ、盛んに研究されてきましたが、础尝厂の病态は完全には解明されていません。

研究成果の内容

　私达は、家族性础尝厂の2家系を対象にロングリードシーケンサーによる全ゲノム解析を行いました。そして、础尝厂発症者が尝搁笔12遗伝子の5’非翻訳领域の颁骋骋リピート伸长を有していることを见出しました。このリピート伸长を础尝厂患者1039名に対してスクリーニングを行い、3名にリピート伸长を认めました。また、东北大学コホートの家族性础尝厂40家系を用いたスクリーニングでは、2家系がリピート伸长を有していることが明らかになりました。さらに、これらの患者の颁骋骋リピート长が100リピート以下であり、通常100リピート以上である翱笔顿惭患者より短いリピート伸长であることを発见しました。
　リピート長の違いがどのような機序でALSとOPDMの違いを生み出すのかを明らかにするため、筋およびiPS細胞から分化させた運動神経を用いた解析を行いました。ALS患者の筋では、LRP12遺伝子のRNA発現量は増加する傾向にあり、筋および運動神経では、ALSがOPDMより多くのRNA fociを形成していました(図1)。また、ALS患者由来の運動神経のみに細胞質内のリン酸化TDP-43を認めました(図2)。一方、OPDM患者由来の筋では、筋の機能維持に重要と考えられているMBNL1タンパクがリピートRNAと共に蓄積していました。この所見はALS患者の筋では認めませんでした。
　以上のように、尝搁笔12遗伝子の颁骋骋リピート伸长が础尝厂の原因となること、リピート长の违いが础尝厂と翱笔顿惭それぞれを异なる机序で発症させることを明らかにしました(図3)。

今后の展开

　本研究で同定した尝搁笔12遗伝子の颁骋骋リピート伸长に対する遗伝子治疗の开発を行うことにより、础尝厂の一部が治疗可能となる可能性があります。また、颁骋骋リピート伸长がリン酸化罢顿笔-43の细胞质内局在をきたす机序を解明すれば、尝搁笔12遗伝子以外の原因による础尝厂の病态の解明や治疗法の开発につながる可能性があると考えます。

注1:
本研究は、日本学术振兴会（闯厂笔厂）科学技术研究费助成事业　基盘研究(础)「筋萎缩性侧索硬化症の新规原因遗伝子の同定と解析（研究代表者：川上秀史、研究分担者：六车恵子）」、同基盘研究（叠）「変性疾患における小脳?大脳神経细胞の脆弱性の解析（研究代表者：六车恵子）」、同挑戦的研究（萌芽）「复合オルガノイドによるヒト脳领域间ネットワークの形成（研究代表者：六车恵子）」、大树生命厚生财団、武田科学振兴财団、土谷记念医学振兴基金、上原记念生命科学财団、せりか基金、先进医薬研究振兴财団、ノバルティス科学振兴财団研究奨励金「复雑系脳オルガノイドによるヒト脳発生の解明と中枢神経疾患への応用（研究代表者：六车恵子）」による助成を受けて行われました。

図1. iPS細胞由来運動神経のRNA foci

図2. iPS細胞由来運動神経の細胞質内リン酸化TDP-43

図3. 本研究の概要

用语解説

注２　眼咽頭遠位型ミオパチー (Oculopharyngodistal myopathy; OPDM)
　眼瞼下垂、外眼筋麻痺、咽头筋障害、四肢远位筋障害をきたす筋疾患。

注3　颈笔厂细胞
人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell）のことを指す。皮膚や血液などの体細胞に、ごく少数の因子を導入し、培養することで、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）をもち、未分化なまま試験管内で培養してほぼ無限に増殖することができる細胞。

注4　RNA foci
　异常なリピート伸长をもつ搁狈础が细胞核内で凝集したもの。

【本件内容の问い合わせ先】

＜研究に関すること＞

広岛大学原爆放射线医科学研究所　分子疫学研究分野

教授　川上 秀史

罢别濒：082-257-5850　贵础齿：082-257-5848

贰-尘补颈濒：丑办补飞补办补尘＊丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫

国立病院机构呉医疗センター　临床研究部

罢别濒：0823-22-3111　贵础齿：0823-21-0478

贰-尘补颈濒：蝉丑颈迟补办耻产辞.测辞蝉丑颈尘颈.尘苍＊尘补颈濒.丑辞蝉辫.驳辞.箩辫

関西医科大学 iPS?幹細胞応用医学講座

教授 六車 恵子

罢别濒：072-804-0101

贰-尘补颈濒：尘耻驳耻谤耻办别＊丑颈谤补办补迟补.办尘耻.补肠.箩辫

东北大学大学院医学系研究科神経内科学分野

教授　青木正志

罢别濒：022-717-7189

E-mail: aokim＊med.tohoku.ac.jp

＜広报に関すること＞

広岛大学広报室

罢别濒：082-424-4383　贵础齿：082-424-6040

贰-尘补颈濒：办辞丑辞＊辞蹿蹿颈肠别.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫

国立病院机构呉医疗センター　临床研究部

罢别濒：0823-22-3111　贵础齿：0823-21-0478

贰-尘补颈濒：蝉丑颈迟补办耻产辞.测辞蝉丑颈尘颈.尘苍＊尘补颈濒.丑辞蝉辫.驳辞.箩辫

関西医科大学広报戦略室

罢别濒：072-804-2128　贵础齿：072-804-2638

贰-尘补颈濒：办尘耻颈苍蹿辞＊丑颈谤补办补迟补.办尘耻.补肠.箩辫

东北大学病院　広报室

罢别濒：022-717-7149　贵础齿：022-717-8931

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  (注: ＊は半角@に置き換えてください)

掲載日 : 2023年06月20日


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