甘味カフェイン饮水によるマウス体内时计と活动リズムの変化?甘味カフェイン饮料の摂り过ぎで昼夜逆転？！?

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甘味カフェイン饮水によるマウス体内时计と活动リズムの変化?甘味カフェイン饮料の摂り过ぎで昼夜逆転？！?

甘味カフェイン饮水によるマウス体内时计と活动リズムの変化?甘味カフェイン饮料の摂り过ぎで昼夜逆転？！?

本研究成果のポイント

栄养ドリンクや、砂糖入りのコーヒーといった甘味を加えたカフェイン水の饮水が、マウスの活动リズムを大きく遅らせ、个体によっては普段の夜行性から、昼行性を示すマウスも现れた。
甘味カフェイン饮水により、中枢时计に依存しない长周期の活动リズムが出现した。
甘味カフェイン饮水により、末梢臓器の体内时计が乱れた。
これらの结果は、栄养ドリンクやコーヒーなど、甘味カフェイン饮料摂取による生活リズムの乱れの、メカニズム解明に繋がる可能性がある。

概要

　広岛大学大学院医系科学研究科の田原优准教授、丁靖苇大学院生、柴田重信特命教授らは、甘味カフェイン水の自由饮水投与により、普段夜行性のマウスが昼行性になるくらい、体内时计が大きく遅れてしまうことを発见しました(図1)。
　疫学研究から、夜型な人は、朝型な人に比べ、カフェイン饮料の摂取が多いことが知られていました。また、カフェインは概日时计(体内时计)の周期(1日の长さ)を延ばすことが、细胞?动物実験で明らかになっていました。一方で、カフェインには苦味が有り、私たちは甘味を混ぜて摂取することが多いため、本研究では甘味カフェイン水の体内时计への影响をマウスを用いて调べることを目的としました。その结果、通常の明暗环境下において、甘味カフェイン水により、活动リズムの大きな遅れが见られました。この変化は甘味を含まないカフェイン水では见られませんでした。その原因として、甘味カフェイン饮水により长周期(1日が26-30时间)のリズムが新たに出现すること、それは脳内にある中枢时计(体内时计の司令塔)とは関係ないことを明らかにしました。さらに、甘味カフェイン饮水により「夜型化」したマウスの肝臓や肾臓の体内时计を调べた结果、メリハリが无くなり(振幅低下)、臓器间での时刻の调节も乱れてしまっていることが分かりました。本実験では、0.1%カフェイン(エスプレッソの半分の浓度)と、1%スクロース(エナジードリンクの10分の1)または0.1%サッカリン(人工甘味料)を含む甘味カフェイン水を使用しました。甘味によりマウスの饮水量は増えていなかったことから、カフェインと甘味の両方が影响し、このような活动リズムが出现したと考えました。
　昨年アップデートされた「健康づくりのための睡眠ガイド2023」(厚生労働省)では、1日400尘驳以上のカフェイン摂取、夕方以降のカフェイン摂取は、夜の眠りに影响しやすいことを指摘しています。本研究では、カフェイン摂取により、夜眠れなくなり、遅寝?遅起きといった生活リズムになってしまう可能性を示唆するだけでなく、カフェイン饮料への甘味の追加が、さらにその影响を悪化させることを示す结果だと考えます。

発表论文

掲載雑誌：npj Science of Food
論文タイトル：Sweetened caffeine drinking revealed behavioral rhythm independent of the central circadian clock in male mice.
著者名：Yu Tahara^{1, 2,} *, Jingwei Ding¹, Akito Ito², Shigenobu Shibata^{1, 2}
着者所属等：1広岛大学医系科学研究科公众卫生学、2早稲田大学先进理工学研究科、*责任着者
掲载日：2024年8月19日
顿翱滨：10.1038/蝉41538-024-00295-6
鲍搁尝：

研究助成

本研究は、独立行政法人日本学术振兴会(闯厂笔厂)基盘研究(颁)、国立研究开発法人科学技术振兴机构(闯厂罢)创発的研究支援事业、公益财団法人东洋食品研究所の研究助成により、実施されました。

背景

　カフェインは、覚醒作用を引き起こす栄養成分として、さまざまな飲料に使用されています。カフェインの摂取は、心血管疾患や糖尿病、死亡率の低下との関連が疫学研究で示されている一方で、中毒性や、睡眠、QOLの低下との関連も指摘されています(文献1, 2)。また、生活リズムが夜型な人(遅寝?遅起き)は、朝型な人に比べて、カフェインの摂取量が多いという調査結果もあります(文献3)。
　体内时计(注1)は、私たちの体の细胞一つ一つで机能している24时间を测る生体システムです。时差ボケや夜勤など、体内时计の乱れは蚕翱尝の低下だけでなく、生活习惯病などの疾患リスクに繋がります。体内时计を整えるためには、毎日朝の光を浴びて、朝ご饭を食べることが大事であり、「食?栄养」は体内时计の调节にとても重要です。私たちは、「时间栄养学」という、「食べるタイミング」を考える学问を立ち上げ、体内时计を调节する栄养成分の探索を行ってきました。私たちは以前、カフェインの慢性的な投与が体内时计の周期(1日の长さ)を延ばすこと、夕方のカフェイン投与が体内时计の遅れをもたらすことをマウス実験で明らかにしました(文献4)。また、他の研究グループからは、就寝3时间前のカフェイン摂取(エスプレッソ2杯)が、人の体内时计の遅れをもたらすことが报告されています(文献5)。
　しかし、カフェインには苦味があり、それは人もマウスも同じです。甘味を付けたコーヒー饮料や甘味カフェインを含むエナジードリンクは、特に若者で、アルコールやタバコ、薬物などの依存リスクを上げることが、近年指摘されています(文献6)。そこで、本研究では甘味カフェイン饮水による体内时计や活动リズムの変化を、マウス実験で明らかにすることを目的としました。

研究成果の内容

1．甘味カフェイン饮水による活动リズムの変化
0.1%カフェイン＋1%スクロース水(または＋0.1%サッカリン水)の自由饮水投与により、マウスの活动开始时刻と终了时刻が有意に遅れました。これらの変化は、低浓度のカフェインや甘味水のみでは见られませんでした。また、甘味を付けることによるカフェイン水の饮水量は変化せず、水に比べて饮水量は减ったままでした。マウスによっては、活动リズムの遅れだけでなく、26-30时间の长周期リズムが见られる个体もあり、それらの活动リズムは恒暗条件下でも継続しました。

2．甘味カフェイン饮水による活动リズムの変化は中枢时计非依存的
甘味カフェインの投与を辞めた结果、マウスは通常の明暗环境に合った夜行性の活动リズムを示しました。この结果から、中枢时计(注2)はカフェインの影响を受けずに明暗环境に合った时刻を维持している可能性が考えられました。また、本研究と似たような长周期の活动リズムの出现は、覚醒剤であるメタンフェタミンの饮水投与でも报告されていました(文献7)。そこで、恒明条件下、中枢时计の破壊実験、カフェインの急性投与などの実験を行い、甘味カフェインによる活动リズム変化が中枢时计非依存的であることを示しました。

3．甘味カフェイン饮水による末梢臓器の体内时计の乱れ
　上述の结果から、明暗环境に合った中枢时计と、甘味カフェイン饮水による长周期リズムが生体内で混在することで、末梢臓器に混乱が起きていると予想しました。体内时计は时计遗伝子(笔别谤2など)によって駆动される分子时计によって制御されています。私たちは、マウス肝臓などの时计遗伝子を、生物発光で撮影する测定方法を确立しています(文献8)。ここでは、甘味カフェイン饮水により活动リズムが后退したマウスの末梢臓器の时计を计测しました。その结果、时计遗伝子発现リズムの振幅低下、臓器间の位相の乱れが起きていることを见出しました。

今后の展开

　カフェインは苦いので、砂糖を混ぜたらマウスも沢山饮んでくれるのでは？という発想のもとに始めた研究でした。実际には饮水量は増えず、それにも関わらず今まで见られなかった活动リズムの大きな后退が起きました。メタンフェタミン、カフェイン、そして甘味料は、脳内报酬系であるドーパミン神経を活性化させます。今后は、ドーパミン神経に着目し、长周期の活动リズムの出现メカニズムに迫りたいと考えています。
　また、昨年アップデートされた「健康づくりのための睡眠ガイド2023」(厚生労働省、注3)では、1日400尘驳以上のカフェイン摂取、夕方以降のカフェイン摂取は、夜の眠りに影响しやすいことを指摘しています。本研究结果は、カフェイン摂取により、夜眠れなくなり、遅寝?遅起きな生活リズムになってしまう可能性を示唆するだけでなく、カフェイン饮料への甘味の追加が、さらにその影响を悪化させることを示す结果だと考えます。一方で、カフェインは体内时计の调节効果を强く持つことから、ベストな摂取タイミングの検讨も今后进めていきたいと考えています。

参考资料

1.    Feng J, Wang J, Jose M, Seo Y, Feng L, Ge S. Association between Caffeine Intake and All-Cause and Cause-Specific Mortality: An Analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2014 Database. Nurs Rep. 2021;11(4):901-12.
2.    Alshumrani R, Shalabi B, Sultan A, Wazira L, Almutiri S, Sharkar A. Consumption of energy drinks and their effects on sleep quality among medical students. J Family Med Prim Care. 2023;12(8):1609-14.
3.    ?goston C, Urbán R, Rigó A, Griffiths MD, Demetrovics Z. Morningness-eveningness and caffeine consumption: A largescale path-analysis study. Chronobiol Int. 2019;36(9):1301-9.
4.    Narishige S, Kuwahara M, Shinozaki A, Okada S, Ikeda Y, Kamagata M, et al. Effects of caffeine on circadian phase, amplitude and period evaluated in cells in vitro and peripheral organs in vivo in PER2::LUCIFERASE mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5858-69.
5.    Burke TM, Markwald RR, McHill AW, Chinoy ED, Snider JA, Bessman SC, et al. Effects of caffeine on the human circadian clock in vivo and in vitro. Sci Transl Med. 2015;7(305):305ra146.
6.    Khouja C, Kneale D, Brunton G, Raine G, Stansfield C, Sowden A, et al. Consumption and effects of caffeinated energy drinks in young people: an overview of systematic reviews and secondary analysis of UK data to inform policy. BMJ Open. 2022;12(2):e047746.
7.    Honma K, Honma S, Hiroshige T. Disorganization of the rat activity rhythm by chronic treatment with methamphetamine. Physiol Behav. 1986;38(5):687-95.
8.    Tahara Y, Kuroda H, Saito K, Nakajima Y, Kubo Y, Ohnishi N, et al. In vivo monitoring of peripheral circadian clocks in the mouse. Curr Biol. 2012;22(11):1029-34.