【研究成果】自閉スペクトラム症の薬物治療へ新たな光！～鎮痛作用を示さない低用量オピオイドが社会性に関わる機能を改善～

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【研究成果】自閉スペクトラム症の薬物治療へ新たな光！～鎮痛作用を示さない低用量オピオイドが社会性に関わる機能を改善～

【研究成果】自閉スペクトラム症の薬物治療へ新たな光！～鎮痛作用を示さない低用量オピオイドが社会性に関わる機能を改善～

本研究成果のポイント

自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder: 以下、ASD）でみられる社会的なコミュニケーションの困難さ等の中核症状に対して、承認された治療薬は現在存在していません。
本研究では、镇痛作用や依存リスクが极めて小さい低用量のオピオイドが、础厂顿の动物モデルにおいて社会性向上作用を示すことを発见しました。
本研究成果は、社会性行动に関わる脳内メカニズムのさらなる解明やその障害に対する治疗法の开発につながると期待されます。

概要

　広岛大学大学院医系科学研究科（歯）细胞分子薬理学の吾郷由希夫教授、大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野の桥本均教授、同大学院歯学研究科薬理学讲座の田熊一敞教授、京都大学大学院医学研究科と塩野义製薬株式会社の共同プロジェクト厂碍プロジェクトの大波壮一郎研究员、山川英训研究员らのグループは、镇痛作用を示さない低用量のオピオイド（＊1）が、础厂顿の中核症状の一つである社会性やコミュニケーションの障害を回復させる新しい薬物疗法につながる可能性を発见しました（図1）。
　ASDは、社会的コミュニケーションの障害や、興味や行動への強いこだわり、それらに基づく行動の障害を主な特徴とする神経発達症で、あらゆる人種、民族、社会的集団で確認されています。2021年の日本国内における調査報告から、2009－2014 年度に出生した子どもの5歳時におけるASDの累積発生率が2.75%であることが明らかになりました。また2023年に米国疾病予防管理センターが発表した2020年の統計によると、米国の8歳児では2.76%の割合であることが報告されています。しかしながら現在、ASDの中核症状に対する有効な治療薬は存在しません。ASDに対する治療としては、応用行動分析法（行動のきっかけと内容、結果に注目し、日常の行動改善に役立てる方法）等の行動療法が中心となっていますが、年齢が進むとともに効果が低下することが知られており、ASDの中核症状に有効な治療薬の開発が望まれています。
　本研究では、镇痛作用を示さない低用量オピオイド（モルヒネ?ブプレノルフィン）が、特定の脳部位の活性化を介して、社会性向上作用を発挥する可能性を明らかにしました。特にブプレノルフィンは、身体依存性が极めて低く非麻薬であり、海外では镇痛目的のほか、オピオイド依存症における内服治疗薬としても用いられています。本研究の成果は、オピオイド镇痛薬が础厂顿に対する新たな治疗选択肢となり得るドラッグ?リポジショニング（既存の薬を当初想定していた疾患ではない新たな疾患の治疗薬として活用する方法）の可能性を示すもので、社会性行动に関わる脳内メカニズムのさらなる解明やその障害に対する治疗法开発につながると期待されます。
　本研究成果は、2024年12月6日（金）に米科学雑誌「JCI Insight」に掲載されました。

図1　本研究の概略図

発表论文

论文タイトル
Brain region–specific neural activation by low-dose opioid promotes social behavior

着者
Soichiro Ohnami, Megumi Naito, Haruki Kawase, Momoko Higuchi, Shigeru Hasebe, Keiko Takasu, Ryo Kanemaru, Yuki Azuma, Rei Yokoyama, Takahiro Kochi, Eiji Imado, Takeru Tahara, Yaichiro Kotake, Satoshi Asano, Naoya Oishi, Kazuhiro Takuma, Hitoshi Hashimoto, Koichi Ogawa, Atsushi Nakamura, Hidekuni Yamakawa＊, Yukio Ago＊
＊責任着者

掲载雑誌
JCI Insight（Q1）

DOI 番号
10.1172/jci.insight.182060

背景

　础厂顿は、社会性やコミュニケーションの障害等を中核症状とする神経発达症の一つですが、感覚刺激に対して过剰に反応したり、逆に反応が钝くなるといった症状から、痛覚感受性の変化もみられます。脳内のオピオイドシステムは疼痛制御に重要な役割を担っていますが、遗伝学的研究からμオピオイド受容体（＊2）と础厂顿との関连が示唆されています。健常人や健常动物における薬理学的研究において、μ受容体アゴニスト（＊3）が社会性に関わる机能を促进することが报告されており、一方μ受容体欠损マウスでは社会性行动の低下や常同行动が认められます。本研究では、础厂顿モデルマウスの社会性行动障害に対するμ受容体アゴニストの作用を明らかにする目的で検讨を行いました。

研究成果の内容

　μ受容体の完全アゴニスト（＊3）であるモルヒネならびに部分アゴニスト（＊3）であるブプレノルフィンは、镇痛作用を示さない低用量域において、础厂顿モデル动物の社会性行动の低下を改善しました（図2）。また、低用量のモルヒネやブプレノルフィンにより、社会性行动や意欲に関わる脳领域である侧坐核や内侧前头前皮质において神経活动マーカーとして知られる肠-贵辞蝉の阳性细胞数の増加がみられ、高用量域ではさらに、镇痛作用に関わる中脳水道周囲灰白质や依存の形成に関与する腹侧被盖野での増加が认められました（図3）。

今后の展开

　モルヒネやブプレノルフィンは、临床で用いられている镇痛薬ですが、本研究から、镇痛作用を発挥しない低用量においては、社会性障害の改善作用といった异なる効果が认められました。今后、动物モデルを用いた更なる検讨、そしてヒトでの検証によって、础厂顿の新たな治疗戦略の构筑を目指します。

参考资料

図2．础厂顿モデルマウスの社会性行动の低下と痛覚过敏に対するモルヒネとブプレノルフィンの作用。础厂顿モデルマウスでは、コントロールマウスと比べて、试験ケージ内の他个体に対する社会性行动の低下がみられる。モルヒネ（础）やブプレノルフィン（颁）により、低用量域でその改善がみられたが、高用量になるにしたがって改善効果は消失した。モルヒネ（叠）とブプレノルフィン（顿）はともに、痛覚感受性试験でみられる础厂顿モデルマウスの疼痛行动を抑制したが、社会性行动を改善した低用量では、镇痛効果はみられなかった。

図3．ブプレノルフィンによる用量依存的な脳部位の活性化作用。础厂顿モデルマウスにおいて、神経活动マーカーとして知られる肠-贵辞蝉タンパクの阳性细胞数を指标に、ブプレノルフィンによる各脳部位の活性化度を解析した。社会性行动の改善がみられた低用量から、侧坐核や内侧前头前皮质の肠-贵辞蝉阳性细胞数の増加がみられ、これらの脳部位の活性化が认められた。镇痛作用を示す高用量ではさらに、腹侧被盖野や中脳水道周囲灰白质の活性化がみられた。

用语説明

（※1）オピオイド
オピオイドとは、中枢神経や末梢神経に存在する特异的受容体（オピオイド受容体）への结合を介してモルヒネに类似した作用を示す物质の総称で、植物由来の天然のオピオイド、化学的に合成?半合成されたオピオイド、体内で产生される内因性オピオイドがあります。

（※2）μオピオイド受容体
オピオイドが结合する特异的受容体には薬理学的にμ、κ、δの3种类の古典的なオピオイド受容体があることが知られています。これらの中で镇痛作用に関して最も重要な役割を果たすのがμ受容体です。临床で频繁に使われるオピオイドには、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、トラマドール、ブプレノルフィン、ペンタゾシン等があります。

（※3）完全アゴニスト、部分アゴニスト
アゴニストとは、细胞の表面にある受容体に结合することで、自身の情报を细胞の内部に伝达する物质のことをいいます。アゴニストは、薬では「作动薬」ともいいます。アゴニストには完全アゴニストと部分アゴニストがあり、完全アゴニストは、细胞表面の受容体を100％占有すると100％の反応を示す薬物のことをさします。部分アゴニストは、受容体を100％占有しても100％の反応を示さない薬物です。