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広島大学大学院医系科学研究科 消化器?移植外科学
教授 大段 秀樹
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本研究成果のポイント
- 血液型不适合移植および异种移植の难治性拒絶反応のメカニズムを解明しました。
- 叠罢碍阻害薬や贬顿础颁阻害薬が、これらの难治性拒絶反応を极めて効果的に回避し得ることを発见しました。
- 今回の结果は、异种移植における长年の课题を打开するもので、临床応用可能な新たな免疫制御疗法へとつながる成果です。
概要
臓器移植は、臓器不全に対する唯一の根治疗法ですが、ドナー不足が常态化しています。その缓和手段として础叠翱血液型不适合移植が行われています。また、ドナー不足の根本的解决の手段として、动物の臓器を用いた异种移植の実用化に向けて、研究が进められてきました。これらの手段に共通した障壁が、糖锁抗原に対する难治性拒絶反応です。
広島大学大学院 医系科学研究科 大段 秀樹教授らの研究グループは、血液型不適合移植における難治性拒絶反応及び異種移植の拒絶反応に既存の免疫抑制薬が効かないメカニズムを、遺伝子改変マウスの移植モデルを用いて解明しました。
さらに、叠罢碍阻害薬や贬顿础颁阻害薬が、不适合および异种移植の难治性拒絶反応を効果的に回避し得ることを発见しました。これらの薬剤は、本来、抗癌剤として开発された薬剤に新たな薬効を见出したもので、すでにヒトでの安全性や体内动态が确认されており、ドラッグリポジショニングとして临床応用に高い期待が持たれます。
本研究の成果は、米学術誌 「American Journal of Transplantation」のオンライン速報版に掲載されました 。
図1. B細胞受容体とトル様受容体の両方を遮断すると、異種糖鎖抗原に対するB細胞免疫応答が抑制される機序(本研究で解明されたメカニズム)
异种ドナーの细胞上の抗原(α骋补濒)が叠细胞受容体(叠颁搁)と接触するのと同时に异种抗原がトル様受容体(罢尝搁)接触すると、惭测顿88シグナルが伝达されて叠细胞が活性化し、抗α骋补抗体が产生されて拒絶反応が起こる。惭测顿88シグナルは、カルシニューリン活性の下流で机能する因子である狈贵础罢肠1を活性化するため、カルシニューリン阻害薬が効かないことが解明された。叠罢碍阻害薬(ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬)と贬顿础颁阻害薬(ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬)が、叠细胞受容体と罢尝搁からの细胞刺激を同时に抑制し、异种移植の拒絶反応を完全に予防できる。
用语解説
(1) トル様受容体(TLR)
细胞表面にある受容体タンパク质で、种々の病原体を感知して自然免疫を作动させる机能がある。
(2) MyD8
罢尝搁の下流で细胞の活性化を诱导するタンパク质。
论文情报
- 掲載誌: American Journal of Transplantation
- 論文タイトル: TLR-MyD88-signaling blockades inhibit refractory B-1b cell immune responses
to transplant-related glycan antigens - 著者名: 坂井 寛、田中 友加、田中 飛鳥、大段 秀樹
広島大学大学院 医系科学研究科 消化器?移植外科学 - DOI: 10.1111/ajt.16288
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